聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑聯合派姆單抗治療復發性卵巢癌的效果觀察

符丹麗

卵巢癌作為婦科常見惡性腫瘤之一，具有死亡率高及復發率高等特點。大部分患者一經發現即為中晚期，經過腫瘤細胞減滅術和化療干預，預后仍然較差[1-2]。復發性卵巢癌（ROC）指經過腫瘤細胞減滅術和足劑量的化療后，患者臨床癥狀得以改善，但在停藥半年后顯示腫瘤復發。化學藥物治療主要以鉑類和紫杉醇結合為主，常被用作ROC患者的首選治療手段[3-4]。近年來，單克隆抗體類藥物在惡性腫瘤的臨床治療中顯現較好的治療效果。派姆單抗是一種單克隆抗體，可與抗程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）受體結合后并阻斷其信號通路，進而激發免疫應答的抑制作用，對于多種類型的實體腫瘤均有較好的臨床療效。有研究顯示該類藥物具有良好的抗腫瘤特異性，可以進一步發揮靶向治療的效果，改善患者預后[5]。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑可幫助化療藥物有效發揮作用，可治療多種擁有相同“流氓基因”的臨床癌癥[6-7]。本研究旨在探討PARP抑制劑聯合派姆單抗治療ROC患者的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年10月至2021年10月在浙江省麗水市人民醫院治療的ROC患者72例進行前瞻性研究。納入標準：（1）滿足ROC的臨床診斷指南[8]，且預計生存期＞6個月；（2）經一線治療方案（紫杉醇+順鉑或卡鉑）治療6個月后復發；（3）病灶為CT、MRI檢查可以客觀評估的腫瘤；（4）自愿配合本研究，WHO體能評分為0～2分。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤，（2）既往應用PARP抑制劑和分子靶向藥物進行治療，（3）合并嚴重肝腎功能損傷。采用簡單隨機數表法將患者分為觀察組和對照組，各36例。觀察組年齡41～64歲，平均（52.4±5.5）歲；Ⅲ期28例，Ⅳ期8例；病理類型：漿液性囊腺癌25例，黏液性囊腺癌11例。對照組年齡41～64歲，平均（52.2±5.6）歲；Ⅲ期30例，Ⅳ期6例；病理類型：漿液性囊腺癌24例，黏液性囊腺癌12例。兩組一般資料差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 治療方法 兩組ROC患者均予以順鉑（齊魯制藥，20 mg）75 mg/m2靜脈滴注，每3周1次。對照組予以派姆單抗（美國默沙東公司，50 mg/瓶）200 mg靜脈滴注，每3周1次，治療周期為1～10個周期，中位數為4個周期。觀察組在對照組基礎上接受PARP抑制劑奧拉帕利（英國阿斯利康公司，150mg/片）300mg口服，2次/d，治療周期數為1～18個周期，中位數為6個周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 兩組臨床療效比較 治療結束后參考WHO實體瘤客觀療效評價標準[9]進行臨床評價，完全緩解（CR）：所有病灶消失并維持時間＞4周；部分緩解（PR）：病灶最大直徑和最大垂直徑乘積較治療前縮小≥50%，且維持時間＞4周；輕度緩解（MR）：病灶最大直徑和最大垂直徑乘積較治療前縮小≥25%，但＜50%，并未出現新病灶；穩定（SD）：病灶最大直徑和最大垂直徑乘積較治療前縮小＜25%，或增大＜25%，并未出現新病灶；進展（PD）：病灶最大直徑和最大垂直徑乘積增大≥25%，或有新病灶出現。總有效率=（CR+PR+MR+SD）/總例數×100%。

1.3.2 血清學檢測和腫瘤標志物水平 分別于治療前、治療結束時采集患者空腹肘靜脈血3 ml，離心，離心半徑8 cm，時間10 min，速度3 000 r/min，后取上層清液，放置于－40℃的環境中保存備用。采用電化學發光法檢測糖蛋白抗原125（CA125）、CA199和 癌 胚 抗 原（CEA）。取上層清液采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清血管內皮生長因子（VEGF）和基質金屬蛋白酶（MMP-2）。

1.3.3 不良反應記錄兩組治療期間白細胞減少、惡心嘔吐、脫發、腹瀉和肝腎功能損傷等不良反應發生率。

1.4 統計方法采用SPSS 22.0統計軟件進行分析，計數資料采用2檢驗；計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組的臨床治療總有效率為61.11%，明顯對照組的33.33%（2=5.573，P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組腫瘤標志物水平比較 兩組治療前血清CA125、CA199和CEA水平差異均無統計學意義（均P＞0.05），觀察組治療后血清CA125、CA199和CEA水平均低于對照組（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組腫瘤標志物水平比較

2.3 兩組VEGF和MMP-2水平比較 兩組治療前血清VEGF、MMP-2水平差異均無統計學意義（均P＞0.05），觀察組治療后血清VEGF、MMP-2水平均低于對照組（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組VEGF和MMP-2水平比較

2.4 兩組不良反應比較 兩組治療期間白細胞減少、惡心嘔吐、脫發、腹瀉和肝腎功能損傷不良反應發生率差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較

3 討論

由于卵巢癌發病較為隱匿，大部分患者一經發現多已處于中晚期，預后較差，極易復發，ROC的治療目前仍是我國乃至全球的重大挑戰[10]。近年來隨著生物技術的不斷發展，化療及靶向藥物治療均取得了一定的成效，但ROC患者的預后仍不容樂觀，臨床醫師不斷開拓研究與創新，尋找新的思路和方法改進患者的臨床治療方案。

本研究結果顯示觀察組的臨床治療總有效率為61.11%，明顯高于對照組的33.33%；這表明PARP抑制劑聯合派姆單抗治療可以提高患者的臨床療效，究其原因可能與PARP抑制劑奧拉帕利的藥理作用有關。派姆單抗作為阻斷PD-1途徑的藥物，可以調節T淋巴細胞信號的傳導功能，可以增強抗腫瘤的免疫活性，發揮抗腫瘤的作用[11]。聯合奧拉帕利治療后，奧拉帕利作為PARP抑制劑的新型代表治療藥物，作用于BRCA1或BRCA2突變的腫瘤，如卵巢癌、乳腺癌等，可以導致腫瘤細胞DNA修復途徑缺陷，使DNA斷裂雙鏈無法積聚[12]，進而增加基因組的不穩定性，進一步發揮抗腫瘤效果，并抑制其生長，導致細胞穩態中斷，殺死癌細胞，從而提高ROC患者的臨床療效。

CA125、CA199和CEA均為臨床常見的腫瘤標志物。本研究發現觀察組CA125、CA199和CEA水平均低于對照組（均P＜0.05）。CA125是一種糖蛋白，在正常情況下，其僅在細胞內合成，當機體發生異常病變時導致CA125集中在細胞邊緣并逐漸消除細胞膜從而進入血液中，導致CA125水平異常升高。CA199是消化道腫瘤常見的指標，既往研究顯示其在卵巢癌中也有較高的敏感性[13]。CEA作為一種廣譜性腫瘤標志物，在多種腫瘤疾病中呈現高表達，在女性生殖系統惡性腫瘤中有一定的參考價值[14]。兩組治療后CA125、CA199和CEA與治療前比較均明顯下降，顯示了本研究所應用的治療方案有一定的臨床效果。但由于ROC患者治療具有一定臨床耐藥性和高度敏感的腫瘤特異性，采用PARP抑制劑聯合派姆單抗治療的臨床治療方案可以發揮更加穩定和強度更高的治療作用，有利于下調腫瘤標志物水平，并改善患者預后。觀察組治療后VEGF、MMP-2水平均低于對照組（均P＜0.05）。腫瘤血管在生長過程中VEGF扮演了重要角色，可通過結合內皮生長因子受體幫助完成內皮細胞的增殖和分裂過程，繼而形成新血管[15]。MMP-2是一種金屬蛋白酶家族成員，不僅有利于降解細胞外基質和基底膜中Ⅳ型膠原纖維，對于惡性腫瘤的浸潤與侵襲均有一定的效果[16]，因此在ROC患者中有較高水平。PARP抑制劑聯合派姆單抗治療可以選擇性抑制VEGF的活性，使內皮細胞增殖速度減慢，降低腫瘤新生血管的生成速度，使腫瘤細胞在生長過程中缺乏足夠的營養成分，進而停止生長甚至死亡。

本研究結果顯示兩組不良反應發生率差異均無統計學意義（均P＞0.05），這表明聯合用藥方案具有一定的安全性，并不會增加藥物的毒副作用。但既往有研究報道聯合應用奧拉帕利后可能引起較高的胃腸道不良反應發生率[17]，這與本研究結果存在一定差異，分析其原因可能是由于本研究納入ROC患者樣本量相對不足，或者與奧拉帕利的使用劑量有關，未來研究將會擴大樣本量，應用不同藥物劑量行進一步研究。