宮頸癌患者血清S100A14和LOXL2的表達水平及臨床意義*

李彥英,黃 平,張 治,肖喜云,張 玲,劉丹彤

滄州市中心醫院婦一科，河北滄州 060000

宮頸癌發病率居女性生殖系統惡性腫瘤第1位，全球每年有新增病例53萬，約25萬女性因宮頸癌死亡。在中國，每年新增宮頸癌病例約14萬，死亡病例約3.7萬[1]。早期宮頸癌無明顯癥狀，部分患者在醫院就診時已處中晚期，預后較差[2]。如何早期診斷和治療宮頸癌是臨床醫生關注的重點話題。目前宮頸癌的早期診斷主要依靠細胞學及陰道鏡下活檢，但是在篩查的普及性方面具有局限性。腫瘤標志物是腫瘤細胞異常產生的物質，或者是機體對腫瘤刺激后產生的物質，能夠反映腫瘤的發生和發展，對腫瘤的診斷和預后評價均有積極意義[3]。S100鈣離子結合蛋白A14(S100A14)和賴氨酰氧化酶樣蛋白2(LOXL2)在消化道腫瘤和婦產科腫瘤病情進展中起到重要作用[4-5]。S100A14和LOXL2可以協同作用于基質金屬蛋白酶2(MMP-2)，介導腫瘤細胞的侵襲和轉移[6]。宮頸癌患者血清S100A14和LOXL2的表達及意義既往少有報道。本研究以宮頸癌及宮頸上皮瘤變患者為研究對象，用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清S100A14和LOXL2的表達水平，分析二者與宮頸癌患者臨床特征的關系，旨在為宮頸癌的早期診斷提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年9月至2021年6月本院收治的84例宮頸癌患者(宮頸癌組)和90例宮頸上皮瘤變患者(宮頸上皮瘤變組)為研究對象。納入標準：(1)病理學檢查確診為宮頸癌或宮頸上皮瘤變；(2)首診；(3)入組前未接受過手術、放療或化療；(4)年齡>18歲。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)急慢性感染性疾病；(3)免疫和代謝疾病；(4)嚴重心肝腎功能不全。另選取同期到本院體檢中心進行健康體檢的80例體檢健康女性為健康對照組。宮頸癌組年齡26～67歲，平均(43.09±8.79)歲；平均體質量指數為(23.10±4.02)kg/m2；產次0～3次，平均(1.67±0.76)次。宮頸上皮瘤變組年齡25～64歲，平均(42.11±6.35)歲；平均體質量指數為(23.94±3.51)kg/m2；產次0～3次，平均(1.71±0.46)次。健康對照組年齡35～60歲，平均(42.43±9.25)歲；平均體質量指數為(23.56±3.65)kg/m2；產次1～3次，平均(1.61±0.50)次。3組基本資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已經過醫院倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

1.2血清S100A14和LOXL2表達水平檢測 宮頸癌組和宮頸上皮瘤變組患者在入院次日，健康對照組在體檢當日，抽取空腹肘靜脈血5 mL。溫室放置2 h后，1 500×g離心15 min，收集上層血清，存儲于-80 ℃冰箱。用ELISA試劑盒檢測血清中S100A14和LOXL2表達水平，試劑盒均購于上海江萊生物科技有限公司。檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。用MR-96A型酶標儀(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司)在450 nm波長處測定光密度(A)值，繪制標準曲線。根據A值計算表達水平。

2 結 果

2.1血清S100A14和LOXL2表達水平 宮頸癌組血清S100A14和LOXL2表達水平均高于宮頸上皮瘤變組及健康對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，宮頸上皮瘤變組血清S100A14和LOXL2表達水平均高于健康對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。ROC曲線分析結果顯示，血清S100A14診斷宮頸癌的AUC為0.895(95%CI：0.839～0.951，P<0.001)，血清LOXL2診斷宮頸癌的AUC為0.929(95%CI：0.883～0.976，P<0.001)，血清S100A14鑒別診斷宮頸癌和宮頸上皮瘤變的AUC為0.744(95%CI：0.663～0.826，P<0.001)，血清LOXL2鑒別診斷宮頸癌和宮頸上皮瘤變的AUC為0.833(95%CI：0.763～0.904，P<0.001)，見圖1。

表1 各組血清S100A14和LOXL2表達水平比較

注：A為血清S100A14診斷宮頸癌的ROC曲線；B為血清LOXL2診斷宮頸癌的ROC曲線；C為血清S100A14鑒別診斷宮頸癌和宮頸上皮瘤變的ROC曲線；D為血清LOXL2鑒別診斷宮頸癌和宮頸上皮瘤變的ROC曲線。

2.2宮頸癌患者血清S100A14與LOXL2的相關性分析 宮頸癌患者血清S100A14與LOXL2呈正相關(r=0.239，P=0.033)，見圖2。

圖2 宮頸癌患者血清S100A14與LOXL2的相關性分析

2.3血清S100A14、LOXL2與宮頸癌臨床病理特征的關系 不同年齡和不同病理類型宮頸癌患者的血清S100A14、LOXL2表達水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、高分化、腫瘤最大徑≥4 cm、浸潤深度≥1/2肌層、淋巴結轉移宮頸癌患者的血清S100A14、LOXL2表達水平均高于TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期、中低分化、腫瘤最大徑<4 cm、浸潤深度<1/2肌層、淋巴結未轉移宮頸癌患者(P<0.05)，見表2、3。

表2 血清S100A14與宮頸癌臨床病理特征的關系

表3 血清LOXL2與宮頸癌臨床病理特征的關系

2.4血清S100A14、LOXL2與宮頸癌TNM分期的關系 血清S100A14、LOXL2分別與宮頸癌TNM分期呈正相關(P<0.05)，見表4。

表4 血清S100A14、LOXL2與宮頸癌TNM分期的關系

3 討 論

宮頸癌的發病機制目前尚未完全闡明，尋找新型分子生物學標志物對宮頸癌的早期診治有重要意義。本研究結果顯示，宮頸癌患者血清S100A14和LOXL2表達水平明顯升高，可能成為潛在的宮頸癌生物學標志物。

S100A14是S100家族的成員之一，定位于染色體1q21.3區域上，該區域穩定性差，容易導致S100A14表達失控[7]。既往研究發現，S100A14與胰腺癌[8]、卵巢癌[9]、肝細胞癌[10]等腫瘤的發生和發展密切相關。S100A14的功能包括細胞內功能及細胞外功能。在細胞內，S100A14可以與二價鈣離子結合，調控細胞的增殖、分化、侵襲和凋亡等，進而參與腫瘤發生與發展[7]。在細胞外，S100A14可以與糖基化終產物受體、Toll樣受體4、轉錄因子κB、基質金屬蛋白酶等相互作用，參與腫瘤進展[11-12]。S100A14的表達存在組織差異性，在子宮內膜、直腸和食管中高表達，在肝臟和腎臟組織中中度表達，在心臟組織中低表達，在大腦組織中不表達[11]。本研究發現，宮頸癌組血清S100A14表達水平均高于宮頸上皮瘤變組及健康對照組。LOXL2是賴氨酰氧化酶家族成員之一，基因定位于染色體8p21.2～2.13上，該區域的染色體容易丟失[13]。LOXL2的功能是催化膠原和彈性蛋白在細胞外基質中的共價交聯，使細胞外基質結構完整。LOXL2通過轉錄調節、選擇性剪接、microRNA調控、翻譯后修飾等影響細胞行為；LOXL2在肝細胞癌和乳腺癌等多種腫瘤組織中異常表達，與上皮間質轉化、瘤細胞轉移、放化療抵抗等密切相關[14-15]。有研究發現，LOXL2在宮頸癌組織中高表達，并且與患者總體生存率低和無病生存率低有關[16]。本研究也發現，宮頸癌患者血清中LOXL2表達水平均高于宮頸上皮瘤變組及健康對照組。

本研究發現，宮頸癌患者血清S100A14與LOXL2呈正相關。有研究發現，S100A14可以調節MMP-2的表達，進而參與細胞增殖和侵襲；而MMP-2可以降解細胞外基質蛋白酶，MMP-2的高表達可以降解Ⅳ型膠原蛋白，進而促進腫瘤進展[17]。LOXL2的功能是催化細胞外基質中膠原蛋白，并且也可以調控MMP-2的表達[18]。S100A14與LOXL2的共同作用之處是可以調控基質金屬蛋白酶的表達，因此二者可能存在一定的協同關系，未來需要進行深入分析。

本研究ROC曲線分析結果顯示，血清S100A14、LOXL2診斷宮頸癌的AUC分別為0.895和0.929；鑒別診斷宮頸癌的AUC分別為0.744和0.833，說明S100A14和LOXL2對宮頸癌的診斷和鑒別診斷有一定價值。另外，TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、高分化、腫瘤最大徑≥4 cm、浸潤深度≥1/2肌層、淋巴結轉移宮頸癌患者的血清S100A14、LOXL2表達水平均高于TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期、中低分化、腫瘤最大徑<4 cm、浸潤深度<1/2肌層、淋巴結未轉移宮頸癌患者，提示S100A14和LOXL2對宮頸癌病情進展的評估有一定價值。

綜上所述，宮頸癌患者血清中S100A14和LOXL2表達水平較高，二者對宮頸癌的早期診斷及病情評估有一定價值。本研究也存在一些局限性，例如未闡明S100A14與LOXL2二者之間的明確關系；樣本量相對較小，未對患者進行長期隨訪，S100A14、LOXL2與宮頸癌患者生存預后的關系需要未來進一步分析。