基于數據挖掘對中醫藥治療年齡相關性黃斑變性用藥規律研究

晏鑫，亢澤峰，關瑞娟，李凌

年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）是一種嚴重的、不可逆的損害視力及視功能的眼病。研究[1-2]表明，東亞地區的AMD發病率約為6.8%，且中國的發病率呈逐年上升的趨勢。AMD 在中醫的認識中沒有明確的名義，但根據其主要癥狀，可以將其歸為“視瞻昏渺”的范疇。臨床上西醫對于AMD 多采用玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物治療，但長期療效仍難以肯定。中醫對于AMD的治療體現了整體觀念的特點，采用中醫藥治療具有一定療效，并能降低患者的經濟負擔，獲得更佳的長遠效益。本文對治療AMD 的中藥方劑進行挖掘分析，以便為后續為中醫藥治療AMD提供一定的參考價值。

1 資料與方法

1.1 處方來源

在中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻服務系統數據庫以“黃斑變性”“年齡相關黃斑病”“年齡相關性黃斑變性”“視瞻昏渺”“中醫”“中藥”“中草藥”“中西醫結合”為檢索詞；在Pubmed、Embase、MEDLINE、Web of Science數據庫以“Macular Degenerations” “Maculopathy” “Maculopathies”“Macular Dystrophy”“Age Related Maculopathies”“Age Related Maculopathy”“Chinese Medicine”“Traditional Chinese Medicine”為檢索詞。日期設定為“2000年1月—2022年9月”進行檢索，剔除綜述、西藥治療、中藥制劑未標注完全和重復文獻。

1.2 納入標準

（1）中藥方劑完整無缺失；（2）方劑具有一定的效果并有一定數量的病例；（3）名醫驗方類文章。

1.3 排除標準

（1）研究細胞或動物等基礎實驗的文獻；（2）藥物記錄不明確或研究單味中藥的文獻；（3）綜述、理論探討、中藥外治法等文獻；（4）臨床療效不好的文獻。

1.4 統計學方法

將符合標準的文獻，涉及的復方和中藥錄入Excel 2021，建立數據庫文件，篩選得到用藥規律；參照2020 版《中國藥典》[3]《中藥學》[4]對中藥進行統一規范后錄入數據庫，如“旱蓮草”統一規范為“墨旱蓮”，“田七”統一規范為“三七”。如方劑為中成藥，則按照原藥材錄入。對符合標準的全部中藥進行歸納排序，使用SPSS Statistics 25.0 得出高頻中藥，對頻次≥20 次的中藥性味歸經進行統計分析。若一味中藥有多個性味、歸經則全部統計在內。采用瓦爾德法聚類分析方法進行分析，選擇最小聚類數為5，最大聚類數為10，聚類方法為組間聯接，度量標準的區間選擇Pearson相關性，得出核心藥物聚類分析樹狀圖。使用SPSS Statistics 25.0 進行因子分析，在統計前完成KMO 和Bartlett 的球形度檢驗，通過主成分分析及最大方差法旋轉，提取特征根＞1的公因子。使用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對高頻中藥（頻次≥20 次）進行關聯規則分析，并利用Apriori 建模挖掘中藥的配伍關系，設置支持度為10%，置信度為85%，最大前項數為2。

2 結果

2.1 治療AMD的中藥使用分析

根據納入標準，共納入147 篇文獻，提取方劑152首。將處方中的中藥進行歸納總結，得到186味中藥，累計出現頻數1,726次。其中出現頻數≥20次的中藥（表1）總計28 種，累計頻率為992 次。在全部處方中累計出現頻數最高的前5 位中藥是茯苓（63 次，44.68%）、枸杞子（62 次，44.00%）、當歸（58次，41.13%）、丹參（57次，40.42%）、白術（541次，38.29%）。

表1 治療AMD中藥頻次分布（≥20次）

2.2 治療AMD的不同中藥功效劃分使用頻次分析

根據功效進行分類（表2），共涉及9 類中藥，分別為補虛藥（505 次，50.91%）、利水滲濕藥（117 次，11.79%）、活血化瘀藥（116 次，11.69%）、止血藥（59 次，6.05%）、化痰止咳平喘藥（55 次，5.51%）、收澀藥（47 次，4.74%）、清熱藥（46 次，4.64%）、解表藥（26次，2.67%）和理氣藥（20次，2.02%）。

表2 治療AMD中藥功效劃分使用頻次分析（頻次≥20次）

2.3 治療AMD高頻中藥藥性及歸經特點分析

對中藥性味歸經進行統計分析。若一味中藥有多個性味、歸經則全部統計在內。頻次≥20 次的中藥里，在藥性中，寒（11 次，39.28%），溫（9 次，32.14%），平（8 次，28.58%）占比高，無熱性藥物（圖1A）；在藥味統計中，甘（18 次，42.9%）,苦（10 次，23.7%），辛（8 次，19.0%）占比高，無咸味藥物（圖1B）；在歸經統計中，肝經（18 次，24.7%），肺經和腎經（各12 次，16.4%），脾經（11 次，15.1%）占比高（圖1C）。

圖1 治療AMD中藥（頻次≥20次）藥性、藥味及歸經的雷達圖

2.4 治療AMD的高頻藥物聚類分型

采用SPSS Statistics 25.0 對高頻藥物進行系統聚類分析。采用瓦爾德法聚類分析方法進行分析，將藥物可分為5 類，第1 類為：茯苓、白術、陳皮、當歸、白芍、柴胡、甘草；第2 類為：生地黃、牡丹皮、山藥、山茱萸、澤瀉；第3 類為：女貞子、墨旱蓮、半夏、浙貝母、黃芪、三七、蒲黃；第4 類為：枸杞子、菟絲子、車前子、熟地黃、川芎；第5 類為：丹參、郁金、五味子、黨參（圖2）。

圖2 治療AMD高頻中藥系統聚類分析樹狀圖（頻次≥20次）

2.5 治療AMD的高頻中藥關聯規則分析

使用SPSS Modeler18.0 軟件對高頻中藥（頻次≥20 次）進行關聯規則分析，并利用Apriori 建模挖掘中藥的配伍關系，設置支持度為10%，置信度為85%，最大前項數為2，可得到核心藥對12組（表3）。高頻中藥關聯的“網絡化展示”（圖3）。

表3 治療AMD高頻藥物關聯規則分析（頻次≥20次）

圖3 治療AMD的中藥間網格化關聯展示

2.6 治療AMD的高頻中藥因子分析

對于高頻藥物（頻次≥20 次），采用SPSS Statistics 25.0 統計軟件進行因子分析，在統計前完成KMO 和Bartlett 的球形度檢驗，KMO 值為0.574（＞0.5），Bartlett 的球形度檢驗的值為1001.91(自由度為378)，差異有統計學差異（P=0.000），說明數據內部因子具有較好的相關性，可以進行因子分析。通過主成分分析及最大方差法旋轉，提取特征根＞1的公因子共10個，累計貢獻率達到64.31%。

圖4 治療AMD高頻藥物因子分析成分圖（頻次≥20次）

表4 治療AMD高頻藥物因子分析（頻次≥20次）

3 討論

AMD 是一種多因素共同作用而發生的疾病，其病因病機極其復雜[5]。《證治準繩·雜病·七竅門》[6]認為本病“有神老、有血少、有元氣弱、有元精虧而昏渺者”，后世醫家把AMD 的主要病因總結為飲食不節、素體陰虛、情志內傷和年老體弱[7]。飲食不節，脾失健運，不能運化水濕，從而濁氣上泛于目。素體陰虛，或勞傷心神，肝腎陰虛，虛火上炎，灼傷目絡而視物昏朦[8]。情志內傷，肝失疏泄，肝氣犯脾，脾失健運，氣機阻滯，血行不暢為淤，津液凝聚成痰，痰瘀互結，遮蔽神光而視物不清。年老體弱，肝腎兩虛，精血不足，目失濡養，以致神光暗淡。

在納入的152首方劑中，臨床診斷多依據《國際中醫臨床實踐指南年齡相關性黃斑變性（2021-12-14）》[9]《眼科學》[10]和《中醫眼科學》[11]中的標準對患者的病情進行診斷和治療療效標準的評判。在納入的藥物中，出現頻次排名靠前的單味藥為枸杞子、茯苓、當歸、丹參、白術等。根據藥物的性味歸經及功效分類特點進行分析，得出治療AMD的中藥性味總體偏寒、甘，多歸肝經。味甘“能補，能和”，葉天士[12]曾提出：“元氣有傷當與甘藥”；《神農本草經》[13]云：“療熱以寒藥”，性寒可清虛熱。另外治療AMD 的中藥主要以補虛藥為主，而肝腎虧虛是AMD發病主要病機之一,補益肝腎也是AMD的治療總則[14]。

通過關聯規則分析，共得到12組藥物組合。其中枸杞子、茯苓、當歸是治療AMD的核心藥物組合，三藥在方劑中出現的頻次最高，與其他藥物的關聯性也最強。枸杞子滋補肝腎，益精明目，主治肝腎陰虛，精血不足所致的目昏不明，而且其具有抗氧化、抗凋亡、抗腫瘤等作用[15]。茯苓性味甘、淡，甘則能補，淡則能滲，藥性平和，既可祛邪，又可扶正[16]。現代藥理研究[17-18]發現茯苓可以抗氧化、增強免疫力的功效。當歸甘溫而辛，既善補血，又能活血，為血中之氣藥。AMD 的病理改變多與虛、熱、瘀相關[19]。枸杞子滋陰補腎，茯苓健脾益氣，當歸活血補血，在具體應用時應靈活配伍。

在因子分析中，以提取共性因子為主，結果表明共分為10大類。根據聚類分析顯示，高頻藥物可分為共5 類，第1 類為逍遙散加減，具有疏肝解郁，養血健脾的功效，可以治療情志內傷，肝失疏泄，肝氣犯脾，脾失健運，氣機阻滯而導致的氣虛肝郁型AMD，方中陳皮理氣健脾，柴胡疏肝解郁，甘草補脾益氣，當歸補血活血，四藥合用，舒肝理脾，氣血并行。適用于病情和緩，主要表現為黃斑區滲出，而出血量少者；第2類為六味地黃丸加減化裁而來，具有滋陰補腎的功效，可用于肝腎虧虛，陰精不足所引起的干性AMD，方中山藥益氣養陰，山茱萸補益肝腎，生地黃養陰生津，輔以牡丹皮清熱活血，且凡補陰精之法，必先瀉其濁，方可存其清，澤瀉恰好利濕瀉濁。適用于早期肝腎虧損，腎精不足，不能上榮于目，出現黃斑區地圖狀萎縮等病理改變；第3類為二至丸加減，具有補益肝腎，滋陰止血的功效，配合三七、蒲黃，增強其止血功效，而半夏、浙貝母具有清熱化痰，軟堅散結，而黃芪具有良好的利水消腫功效，適用于AMD新生血管出血，黃斑水腫患者；第4類為滋補肝腎方，可用于治療由于素體陰虛，或勞傷陰精，陰虛火旺，虛火灼絡而導致的AMD，枸杞子、熟地黃滋補肝腎之陰，輔以菟絲子補肝腎之陽，陰陽并補，國醫大師任繼學[20]提出“欲補精，先瀉濁”的思想，而車前子便可利濕瀉濁；第5 類為丹參、郁金、五味子、黨參組合，丹參活血祛瘀，郁金行氣活血，黨參補益脾腎之氣，并佐以五味子酸收，適用于病情后期恢復，促進瘀血消退。

通過上述研究發現，中醫藥治療AMD多用補虛藥、利水滲濕藥和活血化瘀藥。通過對治療AMD的中藥進行統計分析，可以探究潛在的藥物組合配伍規律，分析藥物配伍規律與本病之間的關系，找到治療AMD 的核心藥物組成，為今后臨床治療AMD的合理用藥提供理論依據。還可以發現其中的創新點，對新藥研發提供一定的參考。