白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22水平變化及臨床意義

萬才水

白血病是一種血液系統惡性克隆性腫瘤疾病，其發病機制主要為造血干細胞癌變后不受機體控制，生長增殖、分化及凋亡存在障礙，因此在骨髓及其他非造血組織中會大量累積處于不同發育階段的病變白細胞，影響正常的造血功能，臨床可表現為淋巴結腫大、貧血、出血、乏力、發熱多汗等[1-2]。白血病致死率在我國惡性腫瘤疾病中排在前列，在35 歲以下人群中死亡率高達50%左右，位居第一[3]。白血病按照白血病細胞的分化成熟程度和自然病程可分為急性白血病與慢性白血病[4]。白血病病情發展迅速，根據其細胞主要來源，又可分為淋巴細胞白血病和粒細胞白血病[5]。目前大多采用放療、化療、二者聯合治療、生物治療及造血干細胞移植等方法，在一定程度上提高了患者的生存率，但仍難以應對多次復發患者[6]。因此，早期快速、準確地診斷對于臨床治療至關重要。血生化指標在白血病診斷及治療中具有重要意義，本試驗選取江西省人民醫院67 例白血病患者及同期接受體檢的96 例健康者作為研究對象，旨在探討白血病患者血清白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、人巨噬細胞趨化蛋白-1（human macrophage chemoattractant protein-1，MCP-1）、白細胞介素-22（interleukin-6，IL-22）水平變化及臨床意義，以期為白血病治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2018 年6 月-2021 年6 月收治的67 例白血病患者進行研究。納入標準：（1）符合文獻[7-8]中診斷標準；（2）年齡大于18 歲；（3）臨床癥狀均為感染、貧血。排除標準：（1）合并其他血液疾病；（2）具有自身免疫病；（3）心智不全不能配合。選取同期于本院接受體檢的96 例健康者為健康組，納入標準：（1）未患有白血病及其他血液性疾病；（2）無貧血、全身性感染等癥狀。排除標準：具有自身免疫病。本研究符合赫爾辛基試驗準則，本研究經醫院醫學倫理委員會批準。患者均簽署知情同意書。

1.2 檢測方法 所有入選研究者登記基線資料，入院24 h 內抽取空腹靜脈血，并采用酶聯免疫吸附劑測定血清中IL-6、MCP-1、IL-22 水平，其中IL-6、IL-22 檢測試劑盒來自上海江萊生物科技有限公司，MCP-1 檢測試劑盒來自上海撫生實業有限公司。

1.3 觀察指標 對比兩組基線資料及IL-6、MCP-1、IL-22 水平，并分析其相關性；分析不同分化程度、細胞分型及疾病時期白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22 水平。

1.4 統計學處理 數據分析采用SPSS 19.0 軟件，計量資料用（）來表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，計數數據采用χ2檢驗，采用Pearson 或Spearman 法進行相關性分析，以P＜0.05 為有差異有統計學意義。

2 結果

2.1 白血病組與健康組基線資料比較 67 例白血病組中男44 例，女23 例，年齡20～79 歲，平均（56.19±12.47）歲，急性白血病38 例，慢性白血病29 例；淋巴細胞白血病34 例，粒細胞白血病33 例，急性、慢性、淋巴細胞及粒細胞白血病符合美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南相關診斷標準[9]；初診白血病29 例，緩解白血病24 例，復發白血病14 例。健康組中男54 例，女42 例，年齡21～77 歲，平均（55.71±11.52）歲。白血病組與健康組性別、年齡差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 白血病組與健康組IL-6、MCP-1、IL-22 水平對比 白血病組IL-6、MCP-1、IL-22 水平均顯著高于健康組（P＜0.05），見表1。

表1 白血病組與健康組IL-6、MCP-1、IL-22水平對比[ng/L，（）]

表1 白血病組與健康組IL-6、MCP-1、IL-22水平對比[ng/L，（）]

2.3 白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22 水平相關性分析 Pearson 相關性分析得出，IL-6與MCP-1 呈正相關（r=0.624，P＜0.05）；IL-6 與IL-22 呈正相關（r=0.617，P＜0.05）；MCP-1 與IL-22 呈正相關（r=0.681，P＜0.05）。

2.4 不同分化成熟程度和自然病程白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22 水平對比 急性白血病組患者血清中IL-6、MCP-1、IL-22 水平均顯著高于慢性白血病組患者（P＜0.05），見表2。

表2 不同分化成熟程度和自然病程白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22水平對比[ng/L，（）]

表2 不同分化成熟程度和自然病程白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22水平對比[ng/L，（）]

2.5 不同細胞類型白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22 水平對比 淋巴細胞白血病組患者血清中IL-6、IL-22 水平均顯著高于粒細胞白血病組患者（P＜0.05），兩組MCP-1 差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 不同分類白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22水平對比[ng/L，（）]

表3 不同分類白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22水平對比[ng/L，（）]

2.6 不同疾病時期白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22 水平對比 不同疾病時期白血病患者血清IL-6、IL-22 水平，復發白血病組患者＞初診白血病組患者＞緩解白血病組患者，且差異均有統計學意義（P＜0.05），初診白血病組患者與復發白血病組患者血清中MCP-1 水平均顯著高于緩解白血病組患者（P＜0.05），初診白血病組患者與復發白血病組患者差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 不同疾病時期白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22水平對比[ng/L，（）]

表4 不同疾病時期白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22水平對比[ng/L，（）]

*與初診白血病組比較，P＜0.05；#與緩解白血病組比較，P＜0.05。

3 討論

IL-6 是一種多效性細胞因子，廣泛存在于人體組織中，主要由巨噬細胞、成纖維細胞及淋巴細胞等分泌，可調節多種細胞的增殖與分化[10]。在病毒感染、腫瘤發生、內外傷、應激反應等情況下均會誘導正常細胞分泌IL-6[11]。本研究發現，白血病患者IL-6 水平顯著高于健康人群，急性白血病患者血清中IL-6 水平顯著高于慢性白血病患者，淋巴細胞白血病患者血清中IL-6 水平顯著高于粒細胞白血病患者，不同疾病時期白血病患者血清IL-6 水平中，復發白血病患者＞初診白血病患者＞緩解白血病患者，且均有顯著差異，這說明IL-6 水平在白血病不同白血病細胞的分化成熟程度和自然病程、不同細胞分類、不同時期疾病有著不同的水平。分析原因，IL-6 在健康人群中呈低表達狀態，在白血病患者體內呈高表達，已有諸多報道證實[10-13]，主要與其通過IL-6/IL-6 受體信號通路刺激并維持腫瘤細胞生長有關。急性與慢性白血病主要體現在病變細胞分化程度不同，急性白血病多為原始、早幼細胞，而慢性白血病分化程度更高，病變細胞多處于幼稚階段或成熟階段，目前有關IL-6 在急慢性患者中表達水平的相關報道較少，機制也未知，楊瑩等[12]推測，主要與IL-6 可維持急性白血病患者原始細胞生長，刺激腫瘤細胞增殖等過程有關。淋巴細胞白血病來源于淋巴系統惡性腫瘤，粒細胞白血病來源于粒細胞惡性腫瘤，有研究表明，IL-6 會作用于淋巴細胞，其質膜黏性增加，激起炎癥反應，導致貧血，IL-6 水平偏高，會導致患者血小板數量偏低、貧血加重，故而淋巴細胞白血病患者IL-6 表達水平更高[13]。徐璐等[14]研究發現，隨著病情的好轉，白血病患者血清中IL-6 水平會呈現下降趨勢，但是復發時IL-6 水平會明顯升高，與本文試驗結論一致，說明IL-6 有望成為治療及預后評估參考指標。

MCP-1 是含有76 個氨基酸殘基相對堿性的蛋白，是具有激活巨噬細胞功能的一種炎癥趨化細胞，高水平表達的MCP-1 會導致單核細胞聚集轉變為巨噬細胞，激活炎癥反應，致使炎癥性損傷[15]。本研究發現，白血病血清MCP-1 水平呈高表達狀態，且急性期患者表達顯著高于慢性期，淋巴細胞白血病高于粒細胞白血病，初診與復發白血病患者MCP-1 水平也呈高表達狀態，這說明MCP-1 水平與白血病分化程度、細胞類型及疾病時期均相關。郭坤等[16]通過大鼠實驗發現MCP-1 能促進大鼠腫瘤細胞增殖，MCP-1 與趨化因子受體2（CCR2）結合后，引起腫瘤細胞內鈣離子的內流，激活磷脂酶C 與磷脂酰肌醇激酶，趨化內皮細胞運動，腫瘤細胞增殖，并且會促進炎癥反應，故而白血病患者MCP-1 呈高表達狀態。高婧等[17]研究發現，急性、淋巴細胞白血病患者腫瘤細胞會釋放促凝物質MCP-1，低水平的MCP-1 可調節白血病患者體內免疫活動與緩解炎癥反應，促進炎性價值分泌，達到促進血液循環效果，該指標的異常與腫瘤細胞髓外浸潤相關，因此，在急性白血病患者與淋巴細胞白血病患者中MCP-1 相對偏高，白血病好轉的情況下MCP-1 水平降低。

IL-22 是一種T 細胞誘導因子，與腫瘤的發生、自生免疫性疾病等有關，目前有關IL-22 與白血病的報道鮮見，有試驗證實，其可與受體IL-22R1、IL-10R2 結合，并激活下游絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、酪氨酸激酶/信號轉導子和轉錄活化子（JAK/STAT）等信號通路，參與腫瘤細胞增殖、分化及凋亡過程，其在胃癌、結腸癌、胰腺癌中均呈高表達狀態[18]，本研究發現，白血病患者IL-22 水平顯著高于健康人群，與文獻報道一致，說明IL-22 在白血病患者體內呈高表達狀態。目前有關IL-22 在不同分化程度、不同細胞類型患者中表達差異報道未見，冼小龍等[19]動物實驗模型研究表明，IL-22 在大鼠炎癥病變部位會高表達，在急性白血病大鼠血清中會過度表達，高于健康大鼠的5～10 倍。本文發現急性白血病患者血清中IL-22 水平顯著高于慢性白血病患者，淋巴細胞白血病患者血清中IL-22 水平顯著高于粒細胞白血病患者，說明IL-22 水平的高低與白血病不同白血病細胞的分化成熟程度和自然病程、不同細胞分類相關。此外，本文分析不同疾病時期白血病患者IL-22 水平發現，初診白血病患者IL-22 水平顯著低于復發白血病患者，顯著高于緩解白血病患者，說明IL-22 可提示早期疾病狀態與復發預后情況，分析其可能原因，IL-22 可促進-κB 通路與Fas 的表達，CD8+T 細胞上的直接靶向Fas 受體，誘發靶細胞增生與抗凋亡信號，緩解組織病理損傷，而初診與復發患者腫瘤細胞增殖活躍，IL-22 高表達具有抗腫瘤作用，故而其在初診與復發期白血病患者中呈現高表達狀態[20]。

綜上所述，不同白血病細胞的分化成熟程度和自然病程、細胞類型及疾病時期白血病患者血清中IL-6、MCP-1、IL-22 水平存在差異，檢測血清中IL-6、MCP-1、IL-22 水平可能有助于評估白血病患者病情，進而為臨床治療提供參考，然本文樣本量相對較小，后期還需擴大樣本進一步驗證。