二甲雙胍聯合克羅米芬治療肥胖型多囊卵巢綜合征的效果及對患者脂代謝、性腺功能的影響

梁桂敏 邵寧 王瑩 蘇冬雪 柳杰

多囊卵巢綜合征（PCOS）是婦科常見病[1]。有研究數據顯示，臨床50%～75%的PCOS 患者存在肥胖癥狀，肥胖型PCOS 不僅會增加患者心腦血管并發癥發生風險，而且會進一步加快PCOS 病情進展速度，增加臨床治療難度[2]。克羅米芬是臨床治療PCOS 的常用藥物，可促進PCOS 患者卵泡生長，改善患者閉經、經期異常等臨床癥狀[3]。但克羅米芬作用靶點較為單一，其單獨用藥時患者個體療效差異較大，治療效果并不理想。二甲雙胍是一種常用的口服降糖類藥物，具有降低肝糖輸出、增加特定組織對胰島素的敏感性等作用，近年來有研究將其運用于常規PCOS 的治療中并獲得了滿意療效[4]。但關于二甲雙胍聯合克羅米芬治療肥胖型PCOS 的研究較少，對于患者脂代謝水平與性腺功能的影響尚不明確。鑒于此，本研究探討二甲雙胍聯合克羅米芬治療肥胖型PCOS 的臨床價值及對患者脂代謝水平與性腺功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月-2021 年1 月哈爾濱市第一醫院60 例肥胖型PCOS 患者。納入標準：符合文獻[5]《多囊卵巢綜合征中國診療指南》中PCOS 診斷標準；經超聲檢查可見其卵巢體積腫大且有多囊性改變；體重指數（BMI）≥28 kg/m2；睪酮＞2.44 nmol/L、促黃體生成素/卵泡刺激素≥2.5、稀發排卵或無排卵；近3 個月未使用過激素類藥物治療；有性生活；年齡＜60 歲。排除標準：原發性生殖系器質性病變；合并糖尿病、甲狀腺病變等其他內分泌疾病；先天性染色體異常病變；流產次數≥3 次；合并精神/心理疾病。采用隨機數字表法將患者分為對照組（30 例）與研究組（30 例）。患者知情且自愿參與均簽署知情同意書，本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 兩組患者治療期間均嚴格控制飲食，指導患者清淡飲食，禁止進食高油高糖高熱量的食物，限制每餐總量；同時指導患者進行適量的有氧運動，運動強度以舒適為主，每周有氧運動總時長應大于210 min。除基礎飲食與運動干預外，對照組患者給予克羅米芬（生產廠家：廣州康和藥業有限公司，批準文號：國藥準字H44021970，規格：50 mg），餐后30 min 服用，100 mg/d，療程3 個月。研究組在對照組基礎上聯合二甲雙胍（生產廠家：上海信誼天平藥業有限公司，批準文號：國藥準字H31020246，規格：0.25 g）治療，給予二甲雙胍片，0.5 g/次，3 次/d，療程3 個月。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）血糖指標：治療前后測量兩組空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）水平：采用自動血糖測量儀器測定。（2）脂代謝指標：治療前后清晨空腹抽取患者靜脈血5 mL，離心分離血漿后保存于-20 ℃冰箱中待檢。檢測指標包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），均采用全自動化分析儀測定，測定步驟嚴格按照說明書執行。（3）性腺功能：治療前后檢測患者黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）、卵泡刺激素（FSH），測定儀器采用全自動酶標儀，用化學發光法測定，檢測步驟嚴格按照說明書執行。（4）臨床療效評價：治療結束后評價兩組的臨床療效，療效標準，顯效：月經周期、月經量均恢復正常，多毛癥狀顯著改善，FPG＜7 mmol/L 且2 h PG＜11 mmol/L；有效：月經周期基本正常，無閉經癥狀，FPG＜7 mmol/L 且 2 h PG＜11 mmol/L；無效：不滿足上述評價標準[5]。總有效=顯效+有效。（5）不良反應發生情況：比較兩組治療期間惡心、眩暈、皮疹等不良反應。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0 軟件對所得數據進行統計分析，滿足正態性且組間方差齊性的計量資料（年齡、BMI、病程、LH、T、E2、FSH、TG、LDL-C、TC）用（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料（不良反應、性別、臨床療效）以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組：年齡25～60 歲，平均（42.50±17.50）歲；病程1～5 年，平均（3.00±2.00）年；BMI 28～32 kg/m2，平均（30.20±2.20）kg/m2。研究組：年齡26～62 歲，平均（44.00±18.00）歲；病 程0.5～4.8 年，平 均（2.65±2.15）年；BMI 28～32 kg/m2，平均（30.50±2.20）kg/m2。兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組血糖指標比較 治療前兩組的FPG、2 h PG水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組的FPG、2 h PG 水平均低于本組治療前，且研究組的FPG、2 h PG 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血糖改善情況比較[mmol/L，（）]

表1 兩組血糖改善情況比較[mmol/L，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組脂代謝指標比較 治療前兩組的LDL-C、TC、TG、HDL-C 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組的LDL-C、TC、TG 水平均低于本組治療前，HDL-C 水平均高于本組治療前，且治療后研究組的LDL-C、TC、TG 水平均低于對照組，HDL-C 水平高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組脂代謝指標比較[mmol/L，（）]

表2 兩組脂代謝指標比較[mmol/L，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組性腺功能改善情況比較 治療前兩組的LH、FSH、T、E2水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后研究組的LH、FSH、T 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組治療后的E2水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組性腺功能改善情況比較（）

表3 兩組性腺功能改善情況比較（）

2.5 兩組臨床療效比較 研究組的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=5.741，P=0.017），見表4。

表4 兩組臨床療效比較[例，（%）]

2.6 兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.185，P=0.667），見表5。

表5 兩組不良反應比較[例，（%）]

3 討論

PCOS 是婦科常見疾病，代謝異常和/或內分泌紊亂是引發本病的主要原因，臨床患者主要表現為經期異常、閉經、多毛、體重增加等癥狀或體征[6-8]。PCOS 一方面會對患者生殖功能造成影響，影響患者家庭和諧；另一方面也會導致患者代謝失調和代謝功能紊亂，增加患者糖尿病、冠心病等并發癥發生風險[9-11]。肥胖是PCOS 的常見癥狀，而肥胖型PCOS 患者預后質量較非肥胖型患者相對更差，這是由于伴隨肥胖會進一步影響患者代謝及內分泌平衡，增加患者臟器受累程度[12]。因此制訂科學的治療方案提高肥胖型PCOS 治療效果，改善患者預后水平是臨床醫生應當重點關注的問題。目前，臨床治療肥胖型PCOS 主要以促發排卵、調整月經周期、減輕胰島素抵抗、減少雄激素分泌等為主要原則，同時通過飲食與運動干預控制患者能量攝入與消耗，達到改善患者臨床質量[13]。克羅米芬可通過干擾內源性雌激素的負反饋進而起到刺激排卵的作用，可改善PCOS 患者性腺功能[14]。二甲雙胍則能有效改善肥胖型PCOS 患者胰島素抵抗，提高患者葡萄糖利用效率進而改善患者肥胖癥狀，提高患者預后水平[15]。

鑒于以上原因，本研究探討二甲雙胍聯合克羅米芬治療肥胖型PCOS 的效果及對患者脂代謝、性腺功能的影響，結果顯示，治療后研究組的LDL-C、TC、TG 水平均低于對照組，HDL-C 水平高于對照組（P＜0.05），表明二甲雙胍聯合克羅米芬可有效改善肥胖型PCOS 患者脂代謝水平，與袁曉雁等[16]的研究對應。結果顯示，治療后研究組的LH、FSH、T 水平均低于對照組（P＜0.05），其中LH 升高會刺激卵泡膜細胞，使其功能亢進，增加高雄激素血癥發生風險，而高雄激素會導致T 濃度升高，從而促進葡萄糖載體蛋白功效下降與數量減少；結果表明二甲雙胍聯合克羅米芬可改善肥胖型PCOS 患者性腺功能，與張學蘭[17]的研究相符。此外，研究組的治療總有效率（90.00%）高于對照組（70.00%），表明二甲雙胍聯合克羅米芬治療肥胖型PCOS 的療效優于克羅米芬單獨治療。分析兩組以上結果差異的可能機制：（1）盡管克羅米芬具有抑制促性腺激素分泌、改善卵巢排卵、降低雄性激素等多種作用，但其對于肥胖型PCOS 患者胰島素抵抗與血糖水平的調節效果欠佳，因此其單獨用藥時仍存在一定局限性。（2）二甲雙胍可有效降低外周胰島素水平，其作為胰島素增敏劑還能減少肝糖原異生的作用，改善胰島素抵抗，進而有效改善肥胖型PCOS 患者血脂代謝水平與性腺功能，降低患者臟器受累程度，改善患者臨床癥狀[18]。（3）克羅米芬聯合二甲雙胍不僅強化了克羅米芬的促排卵作用，也有效改善了患者糖代謝水平與葡萄糖利用效率，發揮了兩藥的協同作用進而提高了肥胖型PCOS 患者預后水平。

綜上所述，二甲雙胍聯合克羅米芬治療肥胖型PCOS 的效果確切，可有效改善患者性腺功能與脂代謝水平，安全性高且經濟適用性強，具有臨床推廣應用價值。