骨化三醇聯合維生素K2對骨質疏松性椎體壓縮性骨折術后效果及免疫指標的影響

王文莉 袁忠 萬莉芳 黃莉 黃志華

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是以患者機體骨元素減少，骨結構發生改變為主的慢性代謝性疾病。骨折是該類患者最容易發生的不良事件，在OP 患者受到碰撞、跌倒時容易出現，導致患者不能下地活動，發生一系列其他并發癥，給患者生活帶來較大的影響。流行病調查發現，OP 骨折患者的部位以脊椎、髖部為主，患者致殘、致死率較高[1]。骨質疏松性椎體壓縮性骨折（osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF）易發人群為中老年人群，患者主要出現腰部疼痛，以脊椎功能受限為特點。臨床治療的目的是恢復患者骨折部位連續性，加快康復[2]。

目前OVCF 的治療方法以手術為主，可加快骨折處愈合而改善疼痛。然而術后抗骨質疏松治療對維持手術效果及避免臨近椎體塌陷具有重要意義[3]。骨化三醇常用于臨床治療絕經后OP 及佝僂病，具有良好的補鈣效果。維生素K2能夠調控破骨細胞與成骨細胞之間平衡，減少骨破壞[4]。文獻[5]顯示，OVCF 患者機體免疫T 淋巴細胞出現動態失衡，患者免疫功能遭到破壞，但目前對于OVCF 術后變化及意義尚待深入挖掘。所以，本研究探討骨化三醇聯合維生素K2對OVCF 經皮椎體形成術后效果及免疫指標的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年4 月-2019 年5 月南昌市洪都中醫院收治的76 例接受經皮椎體形成術治療的OVCF 患者。納入標準：（1）符合文獻[6]中OVCF 診斷標準；（2）年齡≥18 歲；（3）OVCF 發病時間少于14 d；（4）神經功能無損傷。排除標準：（1）肝腎代謝異常；（2）臨床信息不全；（3）認知功能喪失。采用信封法將患者分為單純組和聯合組，比例1∶1，均38 例。本研究均不違背本院醫學倫理規定，患者了解本研究內容并堅持完成。

1.2 方法 單純組服用骨化三醇膠丸（生產廠家：上海羅氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20100056，規格：0.25 μg），0.25 μg/次，1 次/d。聯合組在單純組治療方案上口服維生素K2軟膠囊（生產廠家：杭州養生堂保健品有限公司，批準文號：食健備G201933000641，規格：0.38 g），1 粒/次，3 次/d。所有患者住院期間進行血常規、X 線及CT檢查，經皮椎體形成術后均藥物治療6 個月。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）臨床療效。臨床療效參考文獻[6]，顯效：患處愈合較好，胸腰椎壓縮功能大部分恢復正常；有效：患處部位逐漸改善愈合；腰椎形態改善，腰部痛覺減輕；無效：上述癥狀均無改善。總有效=顯效+有效。（2）骨代謝指標。治療前后，空腹8 h 次日抽取肘部靜脈血5 mL，其中2 mL 分離血清，剩余3 mL 進行抗凝處理，超低溫保存。酶聯免疫吸附法檢測骨堿性磷酸酶（BALP）、抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP5b）及Ⅰ型膠原交聯羧基端肽（CTX-Ⅰ）水平，采用放射免疫法檢測骨鈣素（BGP）水平，試劑盒均購自上海恒遠生物科技有限公司。（3）血清T 淋巴細胞水平檢測。采樣2 h 內用PBS 液1∶1 稀釋抗凝血樣，在DMEM 培養基中將淋巴細胞濃度調整為2×106個/L，30 min 后加入CD3+、CD4+、CD8+抗體，閉關靜止20 min，離心后使用PBS 緩沖液清洗2 次，并且使用流式細胞儀對細胞進行自動分析。流式細胞儀購自吉源生物。（4）椎體骨折恢復情況。治療前后，測量胸腰椎側位X 線片上傷椎上位椎體上終板線的垂線與傷椎下位椎體下終板線垂線的交角，即傷椎后凸Cobb 角，累及雙椎體患者取平均值。（5）不良反應。對單純組和聯合組患者治療期間出現的發熱、關節痛等現象進行觀察并記錄。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0 軟件對本研究數據進行分析，骨代謝、T 淋巴細胞及Cobb 角等計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；臨床療效、不良反應等計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組療效比較 聯合組總有效率為92.11%，高于單純組的78.95%，但差異無統計學意義（χ2=2.657，P=0.103），見表2。

表2 兩組療效比較[例（%）]

2.3 兩組骨代謝指標比較 治療前，兩組BGP、BALP、TRACP5b、CTX-Ⅰ水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組BGP 水平均高于治療前，TRACP5b、BALP 及CTX-Ⅰ水平均低于治療前，且聯合組BGP 水平高于單純組，TRACP5b、BALP 及CTX-Ⅰ水平均低于單純組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組骨代謝指標比較（）

表3 兩組骨代謝指標比較（）

表3（續）

2.4 兩組T 淋巴細胞水平比較 治療前，兩組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均高于治療前，且聯合組均高于單純組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組T淋巴細胞水平比較（）

表4 兩組T淋巴細胞水平比較（）

表4（續）

2.5 兩組Cobb 角比較 治療前，兩組Cobb 角比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組Cobb 角均低于治療前（P＜0.05）。治療后，兩組Cobb角比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組Cobb角比較[°，（）]

表5 兩組Cobb角比較[°，（）]

2.6 兩組不良反應比較 單純組不良反應發生率為13.16%（5/38），聯合組為15.79%（6/38）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.239，P=0.625）。

3 討論

OVCF 多發生于中老年人群，隨著年齡增長自身免疫能力降低，骨折后OVCF 患者因為疼痛、不能自主活動及多種原因導致患者極易出現負面情緒，延長住院時間，加大患者家庭經濟負擔[7]。手術可顯著改善OVCF 患者臨床癥狀，減輕疼痛，但術后抗骨質疏松治療配合對維持手術效果，避免椎體高度再缺失，控制疼痛復發或臨近椎體再骨折風險具有積極意義，是此類患者綜合治療的重要環節[8]。然而目前對于術后骨質疏松治療尚無統一方案，本研究通過對OVCF 患者口服骨化三醇聯合維生素K2的療效進行觀察研究，探索適用性更好的術后骨質疏松治療方案。

本研究顯示，聯合組療效優于單純組。骨化三醇能夠對機體內鈣、磷進行調節，加快腸道對鈣元素的吸收，促進骨形成，提高骨鈣化，減少骨疼痛及肌肉疼痛[9-10]。作為國內骨質疏松治療指南的推薦藥物，維生素K2能夠調節骨鈣素的羧基化，從而增加成骨量、促進骨質礦化，同時還能夠抑制骨細胞程序性死亡，較少骨破壞[10]。薈萃研究顯示，無論年齡和性別，骨質疏松患者補充維生素K2半年后，均能夠顯著增加腰椎骨密度[11]。本研究發現，骨化三醇聯合維生素K2治療OVCF 術后患者血清中BGP 表達升高，TRACP5b、BALP 及CTX-Ⅰ表達均降低，提示兩者聯合可改善骨代謝，提高骨密度。BGP 在一定程度上反映機體的骨活量，OVCF患者BGP 水平下降，腰椎骨強度降低，不利于術后恢復及相鄰椎體保護[12]。BALP 表示血清骨堿性磷酸酶，臨床上測定堿性磷酸酶主要用于骨骼、肝膽系統疾病的診斷和鑒別診斷，在出現骨骼疾病如佝僂病、軟骨病中BALP 水平顯著升高。采用骨化三醇聯合維生素K2能夠提高新骨形成，促進骨細胞增加，降低BALP 表達[13]。TRACP5b 可由巨噬細胞或破骨細胞分泌，既往觀察研究顯示TRACP5b可作為椎體骨折的標志物[14]。OVCF 患者血清中TRACP5b 降低可抑制骨吸收，而骨化三醇可直接作用于組織無須活化，且無蓄積作用，不會引起維生素D 中毒，下調TRACP5b 表達，利于OVCF 患者椎體骨穩定[15]。CTX-Ⅰ是人體最豐富的膠原蛋白形式，是骨中唯一的膠原成分，可較好反映骨轉化和骨吸收的程度，當血清中血清CTX-Ⅰ升高時表示骨轉換加快。骨化三醇可抑制骨的吸收和促進骨的形成，抑制骨吸收而降低CTX-Ⅰ表達。

骨折發生后機體免疫功能降低，主要表現在炎癥反應增加及T 淋巴細胞失衡[16]。OVCF 發生后機體體液免疫紊亂，T 淋巴細胞CD3+、CD4+細胞及CD4+/CD8+水平占比降低，一定程度反映了機體免疫功能下降[17]。本研究表示，聯合組患者免疫功能優于單純組。維生素K2具有廣泛的生理活性，對免疫及代謝具有一定作用。骨化三醇聯合維生素K2能夠增加免疫，提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，維持免疫環境穩定的功能，改善患者的免疫功能[18]。同時聯合組患者不良反應發生情況與單純組相似。不同于其他抗骨質疏松藥物，維生素K2作為內源性物質，具有極寬的用藥窗，即使大劑量下在不同年齡人群均為顯示明顯的不良反應，同時脂溶性特質不受進食影響，口服給藥限制少，依從性好，利于聯合方案的推廣應用[19]。

綜上所述，骨化三醇聯合維生素K2能改善OVCF 患者術后骨密度，提高免疫能力，安全性高，是值得臨床應用的術后抗骨質疏松治療方案。