利妥昔單抗治療成人抗NMDAR腦炎4例

陳偉康 藍麗康 鐘根龍 張勝武 朱英標

作者單位：323000浙江省麗水市人民醫(yī)院

抗NMDAR腦炎是自身免疫性疾病中的一種，其臨床癥狀重。最早在2007年被DALMAU［1］報道，之后國內(nèi)外報道抗NMDAR腦炎越來越多，其常見臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神癥狀、認知障礙、意識障礙等，嚴重時甚至危及生命［2-4］。抗NMDAR腦炎首選免疫調(diào)節(jié)治療，一線的免疫治療推薦糖皮質(zhì)激素和靜脈注射人免疫球蛋白、血漿置換，但一線治療后有47%的患者臨床療效不佳，且需要二線免疫治療的患者占25%［5］。利妥昔單抗與靜脈用環(huán)磷酰胺是最常選擇的二線免疫調(diào)節(jié)治療，其中利妥昔單抗是一種靶向CD20分子的人鼠嵌合型單克隆抗體，具有清除體內(nèi)B淋巴細胞，減弱B細胞分泌抗體的能力。利妥昔單抗治療過程中需注意其加重感染的風險與不良反應［6］。本文分析接受利妥昔單抗治療的成人抗NMDAR腦炎患者4例，為臨床醫(yī)師提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年8月至2021年9月麗水市人民醫(yī)院接受利妥昔單抗治療的成人抗NMDAR腦炎患者4例，男2例，女2例；年齡18～44歲。4例均不合并腫瘤。家屬均簽署利妥昔單抗治療知情同意書。所有患者均符合診斷標準［6］。全部患者均完成血液和腦脊液抗NMDAR抗體檢測，抗體檢測采用間接免疫熒光法，是基于細胞底物的實驗（cell based assay，CBA），采用表達神經(jīng)元細胞表面抗原的轉(zhuǎn)染細胞，試劑盒由陜西脈元生物科技有限公司提供。依據(jù)抗體滴度的高低分為陰性、弱陽性（1∶10）、陽性（1∶32）、強陽性（1∶100及以上）。患者基本資料。見表1。

表1 4例抗NMDAR腦炎患者的臨床資料

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 本組病例中男女比例無差異，4例患者中3例有前驅(qū)癥狀，主要表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱，之后以癲癇發(fā)作、精神行為異常的臨床表現(xiàn)為主。例4無明顯前驅(qū)癥狀，主要表現(xiàn)為頭暈，視物旋轉(zhuǎn)，左耳聽力下降，之后出現(xiàn)癲癇發(fā)作及精神行為異常。2例伴有明顯的口舌面部及肢體不自主活動，3例伴有出汗、低熱，2例有明顯心動過速、呼吸急促等自主神經(jīng)功能障礙。

2.2 輔助檢查 本組所有病例均行血液和腦脊液抗NMDAR抗體檢測，其中1例腦脊液弱陽性，2例腦脊液陽性，1例腦脊液強陽性，2例血液抗體陽性，2例血清抗NMDAR抗體陰性。4例患者均完成腦脊液檢查，其腦脊液常規(guī)檢查均提示淋巴細胞炎癥改變，而腦脊液的病毒系列檢查均陰性。4例均完成頭顱MRI檢查，所有患者都有顱內(nèi)異常信號影，1例主要累及兩側(cè)顳頂枕葉部分腦溝異常信號并強化，余患者主要累及大腦皮質(zhì)（額顳、頂枕葉）、基底節(jié)、海馬等。腦電圖均異常，2例可見癲癇波，陣發(fā)性尖慢波發(fā)放。

2.3 一線免疫治療 4例均應用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，其中3例聯(lián)合應用靜脈注射人免疫球蛋白［400 mg/（kg·d），5 d］。一線治療后4例臨床無改善，治療前后MRS評分無明顯變化。1例經(jīng)糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白治療后臨床進行性加重，且入住重癥監(jiān)護病房。

2.4 利妥昔單抗療效、安全性和預后 4例全部應用利妥昔單抗（375 mg/m2，靜脈滴注，1次/周）的二線免疫治療，首次靜脈滴注速度為50 mg/h，若無不良反應，30 min后逐漸增大劑量，每30 min增加50 mg，最大劑量不＞400 mg/h，每次用藥前給予異丙嗪針、吲哚美辛栓、地塞米松針等應用。其中1例因應用3次利妥昔單抗后淋巴細胞亞群B細胞降至0，遂停用；其他患者均應用4次。4例患者從發(fā)病到應用利妥昔單抗的間隔時間分別為115 d、34 d、15 d、20 d。利妥昔單抗治療后4例患者臨床癥狀均明顯好轉(zhuǎn)，出院時MRS 1～2分。4例患者均出現(xiàn)輕度肝功能損害，經(jīng)還原型谷胱甘肽針、熊去氧膽酸片、復方甘草酸苷片等治療后好轉(zhuǎn)。1例并發(fā)院內(nèi)感染，多次血培養(yǎng)提示金黃色葡萄球菌，靜滴哌拉西林他唑巴坦針后控制。2例并發(fā)鼻出血，血常規(guī)指標無明顯變化，予紅霉素眼膏、生理性海水噴鼻劑等治療后控制。4例患者出院口服激素（醋酸潑尼松片）并逐漸減量，每2周減5 mg。口服激素總療程為6個月，4例患者出院后均未應用免疫抑制劑，隨訪3個月至3年，均無復發(fā)。目前患者生活都能自理并參加日常工作，MRS評分0分，無癲癇發(fā)作。

3 討論

抗NMDAR腦炎是一種由于機體產(chǎn)生自身抗體作用于NMDA受體，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的疾病［7］，但具體發(fā)病機制目前仍不清楚。在抗NMDAR腦炎的發(fā)病機制中B淋巴細胞具有至關(guān)重要的作用［8］：（1）外周T與B淋巴細胞被病前各種誘因激發(fā)而活化。（2）活化的B淋巴細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，然后分化為漿細胞，最終形成中樞神經(jīng)自身蛋白質(zhì)抗體。（3）外周血中B淋巴細胞分化為漿細胞并產(chǎn)生相應抗神經(jīng)元表面抗原的抗體，透過血腦屏障并進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。（4）神經(jīng)元表面抗原的正常功能被抗體經(jīng)過不同的機制改變。抗NMDAR腦炎的病理研究［9］提示，腦內(nèi)B細胞、漿細胞浸潤，B細胞轉(zhuǎn)化為漿細胞，然后分化抗體，表明抗NMDAR抗體具備鞘內(nèi)合成的特點。

利妥昔單抗具有靶向B細胞治療作用，其是通過特異性結(jié)合B淋巴細胞表面的CD20抗原引起B(yǎng)細胞耗竭，并且產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)活性［10］。研究報道［11］提示血清和腦脊液的CD20+B細胞能夠被利妥昔單抗清除，清除率分別達到100%和90%的。本資料中，3例患者經(jīng)利妥昔單抗治療3～4次后，監(jiān)測淋巴細胞亞群B細胞明顯下降，且均降至0，達到100%清除，與以往研究一致。

本組4例患者經(jīng)一線免疫治療無效，且癥狀逐漸加重，利妥昔單抗治療后4例臨床癥狀均短期明顯改善，且出院3個月mRS評分達到0分，表明利妥昔單抗是成人抗NMDAR腦炎的較好的治療方法，可應用于一線免疫治療無效的患者，與相關(guān)的文獻報道基本一致［2，12］，也符合我國專家共識推薦意見［6］。抗NMDAR抗體腦炎具有一定的復發(fā)性，國外DALMAU［12］報道隨訪2年的抗NMDAR抗體腦炎患者復發(fā)率為12%，復發(fā)＞2次占4%；而國內(nèi)有學者［13］報道多次復發(fā)率達50%，且多見于非腫瘤及腫瘤未切除患者。一項多中心隊列研究［2］共收入501例患者，結(jié)果顯示一線免疫治療和未接受免疫治療者復發(fā)率高于接受二線免疫治療者（包括利妥昔單抗）。本組出院后未長期口服免疫抑制劑，隨訪均無復發(fā)，因為本研究例數(shù)少，且隨訪時間短，很難說明利妥昔單抗二線治療遠期療效如何，需進一步大樣本的研究。

利妥昔單抗的副作用通常比較溫和，大多數(shù)患者可耐受或?qū)ΠY治療后可緩解，但也有輸液反應、間質(zhì)性肺炎、乙肝病毒再激活等嚴重不良反應報道。國內(nèi)學者［14］檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及Pubmed內(nèi)有關(guān)文獻，利妥昔單抗所致藥物不良反應共56例，主要造成呼吸系統(tǒng)損害、肝功能損害等。本組無嚴重不良反應發(fā)生，考慮與病例年齡小，且無其他合并癥，用藥前均經(jīng)過激素治療等因素相關(guān)；4例患者出現(xiàn)輕度肝功能損害，對癥支持治療后好轉(zhuǎn)，與上述文獻報道一致。1例并發(fā)院內(nèi)感染，多次血培養(yǎng)提示金黃色葡萄球菌，抗感染治療后好轉(zhuǎn)；2例并發(fā)鼻出血，血常規(guī)指標無明顯變化，對癥治療后控制。提示利妥昔單抗治療成人抗NMDAR腦炎相對安全，但存在一定風險，需警惕各種不良反應，尤其是嚴重過敏反應及嚴重感染。

總之，利妥昔單抗治療成人抗NMDAR腦炎有效，可用于一線免疫治療無效的患者，不良反應小，安全性相對較高。