柴葛方治療兒童流行性感冒的療效觀察

許斌斌 邵征洋 詹璐

流行性感冒（簡稱流感）是常見的急性上呼吸道傳染病，臨床常表現為高熱、肢體乏力酸痛及上呼吸道卡他癥狀，部分重癥可影響下呼吸道及其他系統導致中耳炎、肺部及神經系統感染等多種疾病。此病傳染性強、發病率高，兒童普遍易感，并多呈季節性爆發［1］，嚴重危害兒童生命健康。流感目前的治療方法局限，臨床兒科抗流感藥物主要是奧司他韋，有研究顯示流感對奧司他韋存在一定耐藥風險［2］。作者應用柴葛方治療兒童表寒里熱型流感取得較好的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月至2020年2月就診于本院兒科門診就診的流行性感冒患兒60例，（1）納入標準：①西醫診斷參考《流行性感冒診療方案（2018版）》［3］確診為流感者，②中醫診斷符合《中藥新藥治療流行性感冒臨床研究技術指導原則》［4］中表寒里熱證診斷，主癥滿足發熱及另外至少1項，且次癥滿足煩躁、口渴中一項及另外至少1項次證或舌脈，表寒里熱證：主癥：發熱、惡寒、頭身疼痛、咽痛、乏力；次癥：鼻塞、流涕、噴嚏、咳嗽、咳痰、口渴、煩躁；舌脈：舌質淡紅或紅，苔薄黃、黃膩或黃白相兼；脈象浮數、濡數。③ 3歲≤年齡≤14歲；④無長期藥物治療或參與其他臨床研究；⑤發病48 h內；⑥監護人知情。（2）排除標準：①合并免疫缺陷或存在循環、神經等其他系統疾病；②因各種原因無法配合治療；③重癥流感出現腦炎、急性呼吸窘迫等嚴重并發癥患兒，繼發或并發其他病原體感染。（3）脫落標準：①依從性差，中途自行換藥停藥；②隨訪期間因各種原因失訪。采用隨機數字表法將患兒分為觀察組和對照組各30例，兩組年齡、性別等資料差異無統計學意義（P＞0.05），見

表1。本研究經醫院倫理委員會批準，患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 觀察組及對照組均根據情況予對癥補液、退熱等治療。觀察組予以口服柴葛方顆粒劑（生葛根、柴胡、荊芥、防風、薄荷、生麻黃、黃芩、連翹、生草、生石膏、羌活、桔梗、川芎、石菖蒲、生姜、大棗），由浙江中西醫結合醫院顆粒劑藥房提供（浙江惠松制藥有限公司制備），1劑/d，早晚飯后1 h分服。對照組對應予奧司他韋顆粒（宜昌長江藥業有限公司）溫水沖服，2次/d，單次劑量體重≤15 kg者，2包/次；≤23 kg 3包/次；≤40 kg 4包/次，＞40 kg，5包/次，兩組治療療程均為5 d。

1.3 觀察指標 （1）中醫癥狀積分：參照《中藥新藥治療流行性感冒臨床研究技術指導原則》［4］中的辨證標準，將主癥是否存在賦2分及0分，對次癥是否存在賦1分及0分。（2）實驗室指標檢測：治療前后分別抽取靜脈血3 mL，分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清白細胞介素-6（IL-6）及超氧化物歧化酶（SOD）水平，嚴格按照試劑盒（北京安迪華泰科技有限公司）說明書步驟操作，由本院中心實驗室專業人員指導質控。

1.4 療效評價 ①痊愈：體溫正常48 h，且主癥及次癥均消失；②顯效：體溫正常48 h且主癥及次癥積分下降＞70%；③有效：體溫正常且中醫癥狀積分下降≥50%～70%；④無效：仍有發熱或中醫癥狀積分下降＜50%。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件。符合正態分布計量資料以（±s）表示，用t檢驗；計數資料以n（%）表示，用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為93.3%，對照組為73.3%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同治療方法兩組患兒臨床療效比較

2.2 兩組治療前后中醫癥狀積分變化比較 治療后兩組積分比治療前均有下降（P＜0.05），且觀察組癥狀積分下降大于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 不同治療方法兩組治療前后中醫癥狀積分比較［（±s），分］

表3 不同治療方法兩組治療前后中醫癥狀積分比較［（±s），分］

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別 n 治療前 治療后觀察組 30 11.00±1.70 1.87±1.14*#對照組 30 10.50±2.08 3.93±2.83*

2.3 兩組治療前后血清學指標變化比較 兩組IL-6水平均明顯下降，且觀察組IL-6比對照組下降更明顯（P＜0.01）。觀察組SOD水平比對照組及治療前升高（P＜0.01），見表4。

表4 不同治療方法兩組患兒治療前后血清IL-6及SOD水平變化比較（±s）

表4 不同治療方法兩組患兒治療前后血清IL-6及SOD水平變化比較（±s）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別 n 時間 IL-6（ng/dL） SOD（U/dL）觀察組 30 治療前 1.33±0.56 22.92±5.08治療后 0.66±0.25△＃ 39.94±9.10△＃對照組 30 治療前 1.36±0.45 24.89±4.97治療后 1.05±0.43△ 27.08±8.18

2.4 安全性評價 兩組均未出現不適癥狀及不良反應，體格檢查無殊，生命體征穩定，未出現心律失常、肝功能損害、過敏等不良事件。

3 討論

流行性感冒是兒童上呼吸道感染的重要原因，根據其病原學可分為甲型、乙型及丙型三大類，具有廣泛快速的流行性并且易產生變異［5］。調查研究［6］顯示我國約有8.2%呼吸道疾病死亡病例與流感相關，其總數可達近9萬例。由于兒童獨特的生理病理特點，兒童流感易進展為重癥，并發腦炎，急性呼吸窘迫等嚴重并發癥，且兒童用藥局限，部分流感患兒對奧司他韋治療效果不敏感，因此探究更經濟可靠的流感治療方案勢在必行。現代醫學有關流感發病機制迄今未完全闡明，既往多從細胞直接損傷、免疫炎癥反應及氧化損傷等角度進行闡述。近年來氧化應激學說作為流感的重要發病機制日益被人們所重視。氧化應激是機體氧化及抗氧化失衡的狀態，流感病毒侵犯人體，導致體內活性氧自由基（ROS）過度生成，超出機體清除氧化物的能力，引起宿主細胞DNA及RNA過度氧化導致細胞凋亡，同時釋放大量炎癥因子加劇肺組織的急性免疫病理損傷。SOD是作為氧化應激反應中起到重要作用的抗氧化酶，其能夠嚴格調控病毒感染時產生的ROS［7］。一方面SOD通過減少ROS的產生，抑制氧化酶4的表達，調節p38MAPk和ERK1/2通路，減少病毒核蛋白復制［8］，另一方面SOD的表達能夠催化降解ROS，進而抑制氨基酸殘基的氧化，減少凋亡信號的發生來減少組織氧化應激帶來的損傷，抑制細胞DNA過度氧化而產生的凋亡［9］。IL-6作為促炎因子，在氧化應激中亦發揮著重要作用，其主要通過細胞因子的級聯反應，產生以細胞因子分泌失調和過度釋放為特征的“細胞因子風暴”［10］。有研究表明，IL-6能夠介導MrD88依賴的肺組織細胞Toll樣受體信號轉導通路影響NF-κB表達［11］，加劇氧化應激反應誘使細胞凋亡，并且IL-6還參與Wnt-5a/JNK信號通路，促進p-JNK表達，產生氣道炎癥及氣道重塑［12］。因此，在流感病毒感染時，IL-6等炎癥因子介導的炎癥通路大量激活，誘發的氧化應激反應加重免疫損傷［13］。

祖國醫學認為流感屬“時行感冒”“時疫”“傷寒”等范疇，由溫熱病邪通過口鼻侵襲人體而發病，以發熱、惡寒、鼻塞、流涕、噴嚷、頭痛、全身不適等為主要臨床表現。臨床醫家認為流感多由于疫氣為病，臨床以表寒里熱為主，風熱證次之［14］。邵征洋教授認為，流感為疫氣時邪，其易于傳變，行表里之間，走衛氣之分，當以“清”“和”為要，透邪而勿傷其正，故化裁柴葛解肌湯，自擬柴葛方，取其透表解肌，宣肺清里之效，臨床療效頗佳。該方主要由生葛根、柴胡、黃芩、荊芥、防風、薄荷、生石膏、生麻黃、連翹、羌活、川芎、生姜、大棗、石菖蒲、桔梗、甘草組成，方中柴胡其性涼而升散調少陽之樞機，通達表里之氣以散邪，葛根辛甘而涼，透邪外達而解肌發表，二藥合用為君，使邪得透達而表里得安；同時加用麻黃宣肺氣而開腠理，荊芥、防風散風清血以散邪解肌，薄荷、連翹輕盈上達以解上焦郁之熱，石膏與黃芩相合取石膏湯之意清解肺胃而和營除煩，川芎配伍羌活共為舟楫之劑，其性走竄以疏邪達痹，此九者合而為用以增強君藥透散發表，清熱除痹之效為臣；此外石菖蒲其味辛溫除風下氣，通九竅而明耳目以除四時不正之氣，甘草與桔梗相須為用取桔梗湯之意消少陰客熱，姜棗合用在鼓舞脾胃運化的同時助調營衛，此五者合為佐使。全方配伍得宜共奏透表解肌，宣肺清里之效。根據現代藥理學研究得出本方中的葛根［15］、柴胡［16］等數味藥均能抗氧自由基及解熱、抗炎、鎮痛等作用。

本研究顯示，兩組流感患兒治療后IL-6均有下降，且觀察組IL-6比對照組下降更明顯，觀察組治療后SOD水平升高，而對照組未見明顯改變，提示柴葛方治療流感的可能機制是通過提升SOD表達水平以減輕氧化應激并下調IL-6此類炎性因子的表達抑制免疫損傷，從而減輕氧化應激造成的細胞損傷，柴葛方能有效治療兒童表寒里熱型流感，顯著改善其臨床癥狀，且該方安全、無不良反應，為臨床治療兒童乙流表寒里熱證提供了切實可行的方法。