顱腦損傷患者血清可溶性髓系細胞觸發受體-1濃度檢測的臨床意義

顧穎睿 陳屹 錢磊 雷紅兵

炎癥反應參與顱腦創傷（traumatic brain injury，TBI）后繼發性腦損傷過程［1］。髓系細胞觸發受體-1（triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1）是一種炎癥相關的跨膜免疫受體［2］。急性腦損傷可觸發小膠質細胞分泌TREM-1從而加劇腦炎癥性損傷［3］。動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者腦脊液中升高的可溶性TREM-1（sTREM-1）濃度與疾病嚴重度和預后相關［4-5］。急性缺血性腦卒中患者高血清sTREM-1濃度與其臨床預后相關［6-7］。既往研究發現，腦出血患者高血清sTREM-1濃度與早期神經功能惡化和3個月不良預后密切相關［8］。因此，血清sTREM-1可能是急性腦損傷預后的潛在標志物。本研究檢測TBI患者血清sTREM-1濃度，分析其與傷情程度和預后的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月至2020年7月本院收治的TBI患者102例。病例組納入標準：外傷原因為鈍器損傷，創傷到入院時間≤12 h，年齡≥18歲；排除標準：其他部位簡明損傷評分＞2分，近1個月內感染病史，既往嚴重外傷病史，既往腦卒中病史，住院期間肺部和泌尿系統等部位明確感染，合并尿毒癥、肝硬化和惡性腫瘤等嚴重疾病。TBI患者中，男63例，女39例；年齡18～72（40.7±15.2）歲；吸煙25例（24.5%），飲酒20例（19.6%），高血壓病14例（13.7%），糖尿病10例（9.8%），高脂血癥14例（13.7%）；入院時間0.5～12.0 h，中位數4.9（2.7～7.8）h；格拉斯哥昏迷（GCS）評分3～15分，中位數9（7，12）分；鹿特丹CT評分1～6分，中位數3（2～4）分；顱底骨折44例，顱蓋骨折55例，硬膜外血腫42例，硬膜下血腫57例，腦挫傷59例，腦內血腫46例，顱內積氣34例，蛛網膜下腔出血78例，腦池消失或受壓43例，中線移位＞5 mm 39例；收縮期動脈壓72～178 mmHg（122.6±29.2）mmHg；舒張期動脈壓44～110（77.5±19.5）mmHg。2020年1月至2020年7月本院健康檢查者102例為對照組，兩組年齡和性別比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經本院倫理委員會審批同意。

1.2 方法 （1）指標檢測：采集TBI患者入院時和對照組體檢時靜脈血2 mL放于無菌試管中，3,000g離心15 min后，將血清置于-80℃冰箱中保存。采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清可溶性TREM-1濃度（試劑盒購于中國上海科興商貿有限公司）。（2）隨訪：在腦外傷后3個月，由專門醫師用電話對患者進行隨訪，采用擴展格拉斯哥預后（extended glasgow outcome scale，GOSE）評分對患者神經功能進行評價，GOSE評分1～8分，1～4分定義為預后不良。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。符合正態分布計量資料以（±s）表示；用獨立樣本t檢驗。偏態分布以M（Q1，Q3）表示，采用Mann-Whitney U檢驗，計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。相關分析采用Spearman相關性檢驗。采用二分類Logistic回歸分析TREM-1濃度與外傷后3個月預后不良獨立相關的變量。采用受試者操作特征（ROC）曲線評價血清可溶性TREM-1濃度對外傷后3個月預后不良預測效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TBI患者血清sTREM-1濃度及與傷情程度的相關性分析 TBI患者血清sTREM-1中位數濃度為279.9（218.8，417.5 pg/mL）比對照組70.8（51.9～83.5）pg/mL升高（Z=-8.768，P＜0.01）。TBI患者血清sTREM-1濃度與GCS評分呈負相關性（r=-0.677，P＜0.01），與鹿特丹CT評分呈正相關性（r=0.660，P＜0.01）。

2.2 血清sTREM-1濃度與TBI后3個月預后不良的相關性 在外傷后3個月，預后不良（GOSE 1～4分）患者25例。與3個月預后不良密切相關的參數為年齡、血清sTREM-1濃度、血糖、中線移位＞5 mm、腦池受壓或消失、GCS評分和鹿特丹CT評分（P＜0.05），見表1。將上述參數納入多因素Logistic回歸模型中計算得出，血清sTREM-1濃度、GCS評分和鹿特丹CT評分是TBI后3個月不良預后的獨立預測因子（P＜0.05），見表2。

表1 顱腦損傷患者3個月預后不良的相關因素分析

表2 顱腦損傷患者3個月預后不良相關因素的多因素分析

2.3 血清sTREM-1濃度對TBI后3個月預后不良的預測作用 血清sTREM-1濃度預測TBI患者3個月不良預后的ROC曲線下面積是0.787（95%CI：0.695～0.862），且血清sTREM-1濃度＞282.5 pg/ mL，預測3個月不良預后的敏感度為84.0%，特異度為63.6%（Youden指數0.476）。血清sTREM-1濃度聯合GCS評分ROC曲線下面積0.903（95%CI：0.829～0.953，P=0.027），血清sTREM-1濃度聯合鹿特丹CT評分ROC曲 線 下 面 積0.878（95%CI：0.799～0.935，P=0.035）。見圖1。

圖1 血清可溶性TREM-1濃度對顱腦損傷后3個月預后不良的預測作用

3 討論

TREM-1是免疫球蛋白超家族中的一員，作為一種孤兒受體，可以與TOLL樣受體-4相互作用擴大炎癥反應［2］。大鼠腦缺血后，小膠質細胞分泌TREM-1明顯增加，而TREM-1能夠通過與脾臟酪氨酸激酶結合誘發腦炎性反應從而加重腦損傷［9］。在腦缺血大鼠實驗中，外源性抑制TREM-1活性可以降低腦炎性反應，抑制神經細胞凋亡和腦氧化應激反應，從而減輕腦損傷［10］。TREM-1活性抑制也可以減輕蛛網膜下腔出血小鼠腦水腫，維持血腦屏障通透性，改善神經功能，而使用重組TREM-1處理可以產生相反作用［11］。進一步動物實驗發現，TREM-1對蛛網膜下腔出血后早期腦損傷的毒性作用可能與其影響p38絲裂原激活蛋白激酶、基質金屬蛋白酶-9和閉鎖連接蛋白-1表達有關［12］，同時TREM-1也可能通過與TOLL樣受體-4相互作用而加重早期腦損傷［13］。因此，TREM-1可能通過加劇腦炎癥反應從而加重腦損傷，而抑制TREM-1活性可能對急性腦損傷具有治療作用。

一項納入30例動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者和9例健康對照者的臨床研究顯示，出血患者升高的腦脊液可溶性TREM-1濃度與GCS評分、HUNT-HESS評分和卒中后1個月GOS評分及改良Rankin評分顯著相關［4］。另一項納入17例動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者和9例健康對照者的研究也得出了相似的結論：升高的腦脊液可溶性TREM-1濃度與動脈瘤性蛛網膜下腔出血嚴重度密切相關［5］。在一項納入50例急性腦梗死患者的臨床研究中，血清可溶性TREM-1濃度與患者出院時美國國立衛生院神經功能缺損評分顯著相關，也是出院時神經功能預后不良的獨立預測因素［6］。也有研究顯示血清可溶性TREM-1濃度與患者入院時美國國立衛生院神經功能缺損評分和腦梗死體積密切相關［7］。這些研究提示，血清可溶性TREM-1可能是急性腦損傷疾病嚴重度評價和預后預測的潛在標志物。在最近的一項招募120例TBI患者和50例健康人群的研究中，TBI患者血清可溶性TREM-1濃度較正常人群升高，而外傷后1年內死亡或預后不良（定義為GOSE 1～4分）患者血清sTREM-1濃度升高明顯，且血清sTREM-1濃度對死亡和預后不良預測的ROC曲線下面積分別是0.981和0.873［14］。但該研究并未采用多因素分析。同時，有研究也發現血清sTREM-1濃度在重型TBI并發肺部感染患者中升高明顯［15］。本研究排除肺部和泌尿系統等部位明顯感染患者后招募了102例TBI患者和102例健康人群。研究發現，TBI患者血清sTREM-1濃度較健康對照組升高，而血清sTREM-1濃度與GCS評分和鹿特丹CT評分相關性，也是外傷后3個月不良預后的獨立危險因素；在ROC曲線下，sTREM-1濃度預測外傷后3個月預后不良曲線下面積0.787。同時sTREM-1濃度與GCS評分和鹿特丹CT評分能提高預后預測效能。因此，血清sTREM-1濃度與TBI傷情程度相關，獨立預測TBI患者預后，有較高的預后預測價值，提示血清sTREM-1可能是TBI嚴重度評價和預后預測的潛在標志物。