體外循環下瓣膜置換術后急性呼吸窘迫綜合征患者血清IGF-1 IL-6 IL-10的表達及臨床意義

陳永良， 薛 晶， 盧黎明， 房大廣， 田雪飛， 嚴曉麗， 馮增斌

(1.承德醫學院附屬醫院， 河北 承德 0670002.承德醫學院， 河北 承德 0670003.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八一醫院， 河北 承德 067000)

心臟瓣膜作為維持正常心臟功能重要的組織結構，任何原因導致的瓣膜損毀都會引起不同程度的心臟功能受損，目前最有效常用的治療方法是體外循環(cardiopulmonary bypass，CPB)下瓣膜置換或成形手術。隨著心臟外科技術的發展，體外循環灌注技術及器官保護策略的改進，CPB下瓣膜術后并發癥明顯降低，但肺部并發癥仍是嚴重影響患者術后恢復，甚至是危及生命安全的重要原因[1]。急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是嚴重的肺部并發癥，死亡率高[2]，目前主要以機械通氣為主的支持治療[3～5]，尚缺乏肯定有效的治療措施，因此ARDS的早期預警和識別尤為重要。本文通過對比分析CPB下瓣膜置換術后患者不同時刻IGF-1、IL-6、IL-10血清濃度變化，意在探討其在CPB下瓣膜置換術后患者并發ARDS中的早期預測作用。

1 資料與方法

1.1一般資料:2016年12月至2020年12月間于承德醫學院附屬醫院行體外循環下瓣膜置換手術患者211例，納入標準：①符合2012年ARDS柏林定義[6]；②均為胸部正中開胸患者；③年齡≥18歲。排除標準：①同時行其他系統手術者；②有肝腎功能、凝血功能障礙者。依據術后是否發生ARDS將其分為兩組：ARDS組(n=16)和非ARDS組(n=195)。兩組患者基本資料見表1。

表1 兩組患者基本資料

1.2方 法

1.2.1手術及術后操作：所有患者均在全身麻醉、氣管內插管呼吸機輔助下行中低溫CPB下心內直視瓣膜置換手術。術后予呼吸機輔助、強心利尿、鎮靜鎮痛、抗炎及營養支持等治療。

1.2.2檢測指標及操作方法：分別于麻醉誘導后CPB前、CPB術后2h、6h、12h、24h(記為T1～T5)采集患者橈動脈血，測定血氣分析，計算氧合指數(oxygenation index，OI)；同時，分別于T1～T5時刻采集患者靜脈血5mL，以5000r/min離心10min后分離血清，-80℃保存標本。采用ELISA法測定不同時刻(T1-T5)IGF-1、IL-6及IL-10血清濃度變化。

2 結 果

2.1臨床結果:211例患者納入本研究，其中16例患者術后出現ARDS，1例死亡，CPB下瓣膜置換術后ARDS發生率為7.58%，病死率6.25%。

2.2兩組患者OI值的比較:兩組患者OI值重復測量方差分析結果顯示，分組效應(F分組=183.787，P分組<0.001)、時間效應(F時間=83.680，P時間<0.001)及時間和組別的交互作用(F交互=71.412，P交互<0.001)均有統計學意義，見表2、圖1；OI值ARDS組呈持續下降趨勢，非ARDS組先下降后上升，并逐步恢復正常；ARDS組較非ARDS組下降趨勢更加明顯。

表2 兩組患者不同時點OI比較

圖1 兩組患者不同時點的OI值

2.3兩組患者IGF-1、IL-6、IL-10血清濃度的比較:兩組患者IGF-1重復測量方差分析結果顯示，分組效應(F分組=451.025，P分組<0.001)、時間效應(F時間=7993.016，P時間<0.001)及時間和組別的交互作用(F交互=1101.251，P交互<0.001)均有統計學意義。兩組患者IL-6重復測量方差分析結果顯示，分組效應(F分組=429.109，P分組<0.001)、時間效應(F時間=6893.147，P時間<0.001)及時間和組別的交互作用(F交互=2688.191，P交互<0.001)均有統計學意義。兩組患者IL-10重復測量方差分析結果顯示，分組效應(F分組=117.628，P分組<0.001)、時間效應(F時間=2950.443，P時間<0.001)及時間和組別的交互作用(F交互=1254.698，P交互<0.001)均有統計學意義。IGF-1濃度ARDS組呈現上升趨勢，非ARDS組先上升后下降，ARDS組上升幅度大于非ARDS組；IL-6濃度ARDS組呈持續上升趨勢，非ARDS組先上升后下降；IL-10濃度ARDS組呈上升趨勢，非ARDS組先上升后下降。見表3、圖2、圖3、圖4。

表3 兩組患者不同時點IGF-1 IL-6 IL-10血清濃度比較

圖2 兩組患者不同時點的IGF-1濃度

圖3 兩組患者不同時點的IL-6濃度

圖4 兩組患者不同時點的IL-10濃度

2.4ARDS組中IGF-1、IL-6血清濃度與OI的相關性分析:ARDS組，將CPB下瓣膜置換術后24h時細胞因子濃度水平與術后24h時OI進行Pearson相關性分析，結果發現CPB術后24h時IGF-1濃度與術后24h時OI有相關性(r=0.808，P<0.001)；CPB術后24h時IL-6與術后24h時OI均相關性(r=0.737，P=0.001)。見圖5。

圖5 CPB術后24h時IGF-1、IL-6與24h時OI的散點圖

3 討 論

CPB是心臟外科重要的輔助技術，可以在心臟停跳期間為機體供血、供氧，避免重要臟器發生嚴重功能障礙，但CPB技術涉及低溫、血液與管路表面接觸、肝素與魚精蛋白反應、灌注模式改變等多方面因素，對機體生理功能及內環境的影響一直是臨床工作關注的焦點。隨著對CPB術后病理生理研究的深入，其對機體損傷機制主要包括全身炎癥反應和缺血再灌注損傷。肺臟是唯一一個接受全部心臟射血的器官，加之其獨特的血液供應和氣體交換功能，導致肺臟在CPB過程中更易出現功能受損，其范圍從伴隨氣體交換改變的短暫性低氧血癥到嚴重程度不同的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。

ARDS是指由于各種肺內外因素所導致的急性彌漫性肺損傷，從而使患者發生呼吸窘迫、低氧血癥等表現。其治療原則以呼吸支持為基礎，積極治療原發病，去除誘因、保持氣道通暢、糾正低氧狀態、改善通氣，以及對機體其他重要臟器功能狀態的監測與支持[6]。目前主要治療方法包括呼吸機輔助、肺保護性通氣、體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)、俯臥位通氣等，但仍沒有特效治療措施，早期識別及預防是關鍵[7]。有多項大型研究發現心臟術后ARDS發生率及死亡率為0.17%-2.5%和15%-91.6%[8，9]。研究數據差距較大考慮與研究對象、研究方法、診斷標準、圍術期治療等因素相關。本研究表明CPB下瓣膜置換術后ARDS發生率及病死率分別為7.58%和6.25%，與既往研究結果基本一致。

CPB下瓣膜置換手術是治療嚴重心臟瓣膜病變的有效方法，但術后ARDS嚴重影響心臟瓣膜術后患者康復。其發生機制尚不明確，多數學者認為與CPB術后補體激活、中性粒細胞集聚與激活、細胞因子釋放(如白介素、腫瘤壞死因子等)等引起的全身炎癥反應綜合癥及肺臟缺血再灌注損傷關系密切，特別是促炎因子與抗炎因子間的動態變化在CPB下瓣膜置換術后ARDS的發生發展中起重要作用。肺部變化主要以血管內皮細胞受損和微血管通透性增加為主要特征特征，導致肺動、靜態順應性下降、肺間質水腫、通氣血流比失調和低氧血癥。姚雷等[10]研究心肺轉流下心臟瓣膜置換術患者呼出氣冷凝液中TNF-α和8-isoPGF2α濃度升高，與術后ARDS發生有密切關系。李健等[11]預先應用外源性IGF-1可改善體外循環對大鼠肺損傷的程度。綜合多項研究推測促炎因子與抗炎因子之間或許以某種組合形式對CPB下瓣膜置換術后ARDS的發生發展產生綜合影響。

本研究發現CPB術后血清IGF-1、IL-6、IL-10表達明顯升高，24h內呈上升趨勢，術后12h、24h時ARDS患者明顯高于非ARDS患者，且術后24h時IGF-1、IL-6與術后24h時OI變化有相關性，提示CPB下瓣膜置換術后IGF-1、IL-6表達與肺損傷關系密切。He等發現IGF-I增加實驗大鼠的Akt磷酸化，抑制核NF-κB的表達，改善了肺功能和組織形態，減少了肺細胞凋亡，并發現PI3K/Akt/NF-κB通路在CPB相關肺損傷中起作用，可能通過介導肺細胞凋亡而發揮作用。

體外循環術后ARDS發生機制及肺保護策略一直是體外循環研究熱點，特別是炎性因子變化對肺功能的影響。IGF-1在多種原因導致的肺損傷中有重要作用，特別是其肺保護作用，但在體外循環手術中的研究較少。本文觀察發現CPB下瓣膜置換術后并發ARDS患者血清IGF-1、IL-6和IL-10濃度明顯升高，影響CPB術后肺臟功能；但本研究樣本量少，未探究炎性因子間相互關系，今后進一步分析促炎因子與抗炎因子的相互關系，以期盡早發現并識別ARDS的發生，做到早發現、早診斷、早干預，探尋肺保護新思路，改善患者預后。