缺血性腦卒中患者靜脈溶栓術后早期神經功能惡化危險因素的Meta分析

劉艷平， 康玲伶， 崔 會， 楊 茉， 彭春鴻， 張艾黎， 楊家鳴， 王欣怡

(承德醫學院附屬醫院質量控制辦公室， 河北 承德 067000)

靜脈溶栓是急性缺血性腦卒中(Ischemic Stroke,IS)早期首選的治療方法[1]，可有效改善約67.5%患者的治療結局，余約32.5%的患者可能出現早期神經功能惡化(early neurological deterioration,END)[2,3]。END與IS患者3個月死亡率和不良預后密切相關，但END發病機制、診斷標準不明且尚無有效的藥物[4,5]，因此探究END的危險因素及早進行預防對患者意義重大。目前有關溶栓IS患者END危險因素的研究較多，多為小樣本、單中心的研究且研究結果尚不統一，因此本研究基于Meta分析將多個不同結果的同類研究合并為一個量化指標[6]，得到較為可靠的預測指標。

1 資料與方法

1.1文獻納入與排除標準:納入標準:①研究對象為符合IS診斷標準且經MRI或CT證實[1]；②于4.5h內行溶栓治療；③研究類型:成組設計病例對照研究;④研究主要涉及END的危險因素；⑤END的診斷標準為入院24h內任意時間點復評NIHSS總分超過為4分或患者死亡者；⑥中文或英文語種;⑦計數資料提供OR值及95%可信區間,或可轉化為OR值及95%可信區間，計量資料提供均數、標準差及樣本量；⑧發表于2016年1月至2021年6月。排除標準:①缺乏清晰明確完整信息；②重復發表。

1.2文獻檢索策略:①數據庫：中國學術期刊全文、萬方、中國生物醫學文獻、維普中文科技期刊全文、PubMed、Web of Science、EMBASE、MEDLINE等；②采用滾雪球的方法進行文獻檢索；③檢索字段：題名、關鍵詞；④檢索詞：缺血性腦卒中、腦梗死、早期神經功能惡化、危險因素、相關因素、影響因素、early neurological deterioration、ischemic stroke、cerebral infarction、factor、risk factor、influence factor、relevant factor。

1.3文獻篩選與數據提取:由兩位參加過循證基礎理論培訓的研究者獨立進行文獻檢索，通過閱讀文獻標題及摘要對文獻進行初次篩選，通過通讀文獻摘要及全文對文獻再次篩選，如對文獻是否納入有異議時由課題組長介入，共同探討之后達成共識；由兩位參加過循證基礎理論培訓的研究者嚴格按要求提取文章的相關信息，異議之處由第三位研究者決定，提取信息包括：第一作者、發表年份、研究類型、樣本量(病例組/對照組)、危險因素及暴露情況、均數及標準差等。

1.4文獻質量評價:采用Newcastle-Ottawa(NOS)量表對文獻質量進行評價，由相互獨立的兩位研究者對研究對象、組間可比性和危險因素暴露情況等指標進行評價，以7分為界區分高低質量文獻。

1.5統計學分析:采用RevMan 5.3進行Meta分析，采用Q檢驗進行異質性檢驗，當P>0.1時，認為研究的異質性可以接受；若P>0.1或 I2<50%采用固定效應模型，反之，閱讀全文尋找異質性的來源，如無法定位或研究數量較少時，采用隨機效應模型；通過比較固定效應模型和隨機效應模型合并效應值的變化進行敏感性分析，如若兩種模型合并效應結果相差較大，則視為分析結果穩健性較差，有待開展更深入的研究進一步驗證；通過漏斗圖評估文獻的發表偏倚，漏斗圖對稱時發表偏倚較小。

2 結 果

2.1文獻檢索流程及納入文獻的特征:采用NoteExpress軟件去重，通過通讀文獻題目、摘要及全文確定Meta分析納入的文獻，最終確定符合本研究主題的文獻共14篇，中文文獻9篇，英文文獻5篇，文獻檢索流程圖見圖1，納入文獻的特征見表1。

表1 納入文獻的一般情況(n)

圖1 文獻檢索流程圖

2.2Meta分析結果:本研究結果顯示高齡、房顫、白細胞、高血壓、隨機血糖合并效應量具有統計學意義，見表2；卒中史、冠心病、血脂異常、TOAST分型、糖尿病合并效應量無統計學意義，見表3。

表2 IS溶栓患者早期神經功能惡化影響因素Meta分析結果

表3 IS溶栓患者早期神經功能惡化影響因素Meta分析結果

2.3發表偏倚及敏感性分析結果:Meta分析指標數量≥10個的研究采用漏斗圖進行發表偏倚的分析，結果漏斗圖均基本對稱，發表偏倚較小，以高血壓為例，見圖2。敏感性分析結果顯示高齡、高血壓、房顫、WBC、隨機血糖、卒中史、冠心病、血脂異常、TOAST分型中不明原因或其它原因型卒中指標合并效應值差距較小，分析結果較穩健；糖尿病、TOAST分型中大動脈粥樣硬化性卒中、小動脈閉塞性卒中、心源性腦梗死等指標敏感性分析合并效應值相差較遠，分析結果穩健性較差，詳見表4。

圖2 高血壓的漏斗圖

表4 隨機效應模型和固定效應模型計算結果比較

3 討 論

靜脈血栓是由于血管內血小板的聚集和凝血因子的異常，造成血液凝聚成血栓，形成靜脈血管堵塞，如若堵塞發生于腦血管，則會形成腦梗死[21]。靜脈溶栓治療就是針對超早期IS患者進行的針對性治療，有望使阻塞血管再通，進而達到挽救缺血腦組織及缺血半暗袋而使神經損害得到逆轉[1]。然而由于IS患者往往病情復雜，即使在溶栓時間窗進行了有效的溶栓治療，但仍會出現神經功能進展性惡化，稱為早期神經功能惡化，據報道靜脈溶栓術后END的發生率居于8.1%～28.1%[2,3]，本研究中綜合14篇文獻，END患者575例，非END患者3220例，END的發生率為15.2%。

本研究顯示高齡、高血壓、房顫、WBC、隨機血糖合并效應量有統計學意義，且進行敏感性分析后，分析結果較穩健。高齡IS患者血管活性較年輕人差，恢復能力亦較差，血管栓塞時較易出現早期神經功能退行性改；高血壓可以使全身細動脈玻璃樣變，使全身小動脈、膠原纖維和彈性纖維增生，而且中膜平滑肌細胞的增生可導致小動脈狹窄，血管狹窄之后引起血液動力學的改變，加重腦組織缺血缺氧，進而造成腦水腫，加重腦組織損害，出現END，提示應明確監視圍溶栓期患者的血壓波動情況，維持患者血壓水平穩定；房顫時心房收縮力不足，心耳處血液流速減慢甚至瘀滯，為血栓的形成創造了條件，血栓脫落引起的卒中更嚴重，更易造成END，提示醫護工作者要密切監測患者的心電圖演變情況，及時發現異常心電圖，及時處理，此外規律服用β受體阻滯劑、抗凝藥物來防止房顫事件的出現；WBC是全身炎癥急性期的非特異性標志物，WBC異常一定程度上激活凝血、纖溶系統，血管內形成新的血塊，產生新的梗死灶，加重腦組織缺血，造成END，因此要密切監測靜脈溶栓后的IS患者的體溫，出現炎癥反應時及時處理；高糖狀態可以引起腦微血管病變，加重腦水腫和出血轉化，然而本研究顯示糖尿病指標敏感性分析結果穩健性較差，尚未得出糖尿病其為IS溶栓患者END的危險因素，而隨機血糖較高則為其危險因素，可能是由于糖尿病患者如若血糖控制正常，則不會產生對腦血管的繼發性破壞[16]，提示在IS患者進行溶栓治療前后要密切監測并有效控制其血糖水平。

綜上所述，本研究將各研究有爭議的13個因素進行了分析，結果初步鎖定高齡、房顫、高血壓、白細胞、隨機血糖等因素，可為END的早期預防提供依據。然而仍有一些危險因素敏感性分析結果穩健性較差，論證力度不夠，有待開展大樣本、高質量、多中心的研究進一步進行驗證。