加味人參養(yǎng)榮湯對(duì)盆腔復(fù)發(fā)性宮頸癌同步放化療期間腫瘤標(biāo)志物和Th1/Th2細(xì)胞因子表達(dá)水平的影響

彭 磊， 覃鴻恩， 黃華斌， 吳 飛， 楊 丹， 鄭良棟， 漆立軍

(湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院中醫(yī)部藥劑科， 湖北 恩施 445000)

宮頸癌是常見女性惡性腫瘤，且患病率呈不斷上升，嚴(yán)重影響女性生存質(zhì)量[1]。宮頸癌具體發(fā)病病機(jī)較為復(fù)雜，其中高危型HPV感染是關(guān)鍵致病因素，且與性生活紊亂、性伴侶多、早育、早婚及多產(chǎn)等有關(guān)[2]。隨著治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，早期宮頸癌局部復(fù)發(fā)明顯降低，但局部晚期復(fù)發(fā)率仍較高，常見于放射野邊界附近復(fù)發(fā)，如盆腔側(cè)壁和(或)陰道遠(yuǎn)端[3]。盆腔復(fù)發(fā)性宮頸癌會(huì)造成手術(shù)治療難度大，且受放療劑量受限，導(dǎo)致治療效果并不十分理想。而以同步放化療、中醫(yī)藥治療成為盆腔復(fù)發(fā)性宮頸癌重要手段。基于此，本研究旨在探討加味人參養(yǎng)榮湯對(duì)盆腔復(fù)發(fā)性宮頸癌同步放化療期間腫瘤標(biāo)志物和Th1/Th2型細(xì)胞因子影響。

1 資料與方法

1.1對(duì)象與分組：選擇我院于2018年12月至2021年12月盆腔復(fù)發(fā)性宮頸癌患者102例，按入院順序單雙號(hào)1∶1比例分為觀察組51例與對(duì)照組51例。觀察組中，年齡27～71歲，平均(53.25±7.81)歲；體質(zhì)指數(shù)(19.04±1.84)kg/m2；臨床分期：Ⅱ期13例(25.49%)，Ⅲ期28例(54.90%)，Ⅳ期10例(19.61%)；病理分型：鱗癌34例(66.67%)，腺癌17例(33.33%)。對(duì)照組中，年齡25～67歲，平均年齡(51.73±8.38)歲；體質(zhì)指數(shù)(18.73±1.92)kg/m2；臨床分期：Ⅱ期15例(29.41%)，Ⅲ期27例(52.94%)，Ⅳ期9例(17.65%)；病理分型：鱗癌36例(70.59%)，腺癌15例(29.41%)。兩組基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為盆腔復(fù)發(fā)性宮頸癌，其中Ⅱ期腫瘤超過(guò)宮頸，但未達(dá)到骨盆壁，累積陰道，但未達(dá)到陰道下1/3；Ⅲ期腫瘤擴(kuò)散到骨盆壁，或累及陰道的下1/3時(shí)，腫瘤壓迫造成腎盂積水；Ⅳ期腫瘤超過(guò)真骨盆范圍，或侵犯直腸黏膜和(或)膀胱；且均存在可測(cè)量病灶；②不愿行手術(shù)或不能手術(shù)者；③既往有盆腔放療史；④簽訂知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除全身其他器官及系統(tǒng)嚴(yán)重功能不全無(wú)法耐受全程放化療者；②排除存在明確放化療治療禁忌癥者；③排除存在嚴(yán)重認(rèn)知障礙等心理或精神疾病者；④預(yù)計(jì)生存期不足6個(gè)月者；⑤卡氏功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分低于60分。

1.4方法：對(duì)照組：行同步放化療，其中放療采用60Co外照射機(jī)，A點(diǎn)照射劑量60～80Gy；給予全盆照射，2Gy/次，1次/d，當(dāng)組織照射劑量達(dá)30Gy時(shí)變?yōu)閷?duì)穿照射，其中腔內(nèi)照射劑量6～8Gy，總照射劑量28～44Gy；在放療同時(shí)給以TP方案為主的化療方案，多西他賽75mg/m2或白蛋白紫杉醇260mg/m2聯(lián)合奈達(dá)鉑75mg/m2。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上結(jié)合加味人參養(yǎng)榮湯治療，組方包括：黃芪30g、人參6g、炒白術(shù)15g、茯苓15g、炒白芍15g、熟地黃15g、丹參10g、川芎10g、蛇舌草30g、山慈菇15g、陳皮10g、阿膠10g、炙甘草6g，諸藥水煎，取汁300mL，每次150mL，分早晚兩次溫服。兩組均以21d為一個(gè)周期，連續(xù)2個(gè)周期評(píng)價(jià)。

1.5近期療效標(biāo)準(zhǔn)[4]：依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，①完全緩解(CR)：腫瘤完全消失且持續(xù)時(shí)間>1月；②部分緩解(PR)：腫瘤縮小>50%；③疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤縮小在25～50%之間，或大小無(wú)變化；④疾病進(jìn)展(PD)：出現(xiàn)新的病灶，或腫瘤繼續(xù)長(zhǎng)大；客觀緩解=PR+CR。

1.6觀察指標(biāo)：①兩組治療前后均有專人負(fù)責(zé)進(jìn)行KPS評(píng)分并記錄分值，該評(píng)分分值范圍為0～100，KPS評(píng)分越高者表明生存質(zhì)量越好；②觀察兩組治療前后免疫功能變化，采集患者外周靜脈血5mL，運(yùn)用流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定T淋巴細(xì)胞亞群水平；③觀察兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物變化，采集患者外周靜脈血5mL，離心8min，收集血清，運(yùn)用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原19-9(CA19-9)和細(xì)胞角蛋白19片段21-1(CYFRA21-1)水平；④觀察兩組治療前后Th1/Th2細(xì)胞因子變化，采集患者外周靜脈血5mL，離心8min，收集血清，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定白介素-2(IL-2)、白介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和干擾素γ(IFN-γ)水平；⑤統(tǒng)計(jì)兩組毒副反應(yīng)情況，主要包括骨髓抑制、肝腎異常、胃腸道反應(yīng)和乏力。

2 結(jié) 果

2.1兩組宮頸癌患者客觀緩解率比較：觀察組客觀緩解率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組宮頸癌患者客觀緩解率比較

2.2兩組宮頸癌患者KPS評(píng)分比較：兩組治療前宮頸癌患者KPS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后宮頸癌患者KPS評(píng)分較治療前增加(P<0.05)；觀察組治療前后KPS評(píng)分差值幅度高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組宮頸癌患者KPS評(píng)分比較分)

2.3兩組宮頸癌患者免疫功能CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比較：兩組治療前宮頸癌患者三項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組治療后宮頸癌患者三項(xiàng)指標(biāo)較治療前降低(P<0.05)；觀察組治療后宮頸癌患者三項(xiàng)指標(biāo)較治療前升高(P<0.05)；觀察組治療前后三項(xiàng)指標(biāo)差值幅度高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組宮頸癌患者免疫功能比較

2.4兩組宮頸癌患者腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9和CYFRA21-1水平比較：兩組治療前宮頸癌患者三項(xiàng)標(biāo)志物水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后宮頸癌患者三項(xiàng)標(biāo)志物水平較治療前降低(P<0.05)；觀察組治療前后三項(xiàng)標(biāo)記物差值幅度高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組宮頸癌患者腫瘤標(biāo)志物變化比較

2.5兩組宮頸癌患者Th1/Th2細(xì)胞因子變化比較：兩組治療前宮頸癌患者EA、CA19-9和CYFRA21-1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后宮頸癌患者IL-2、IL-10、TNF-α和IFN-γ水平較治療前降低(P<0.05)；觀察組治療前后IL-2、IL-10、TNF-α和IFN-γ差值幅度水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組宮頸癌患者Th1/Th2細(xì)胞因子變化比較

2.6兩組宮頸癌患者毒副反應(yīng)比較：觀察組宮頸癌患者毒副反應(yīng)發(fā)生率11.76%低于對(duì)照組29.41%(P<0.05)。見表6。

表6 兩組宮頸癌患者毒副反應(yīng)比較

3 討 論

宮頸癌早期通常無(wú)特殊的臨床表現(xiàn)，常由于陰道不規(guī)則流血等癥狀就診，發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期，故而早期診斷和治療有助于防治宮頸癌[5]。而放療是治療宮頸癌重要手段，但放療后的盆腔組織由于存在不同程度纖維化，導(dǎo)致再程放療的敏感性下降，具有盆腔放療史的復(fù)發(fā)性宮頸癌僅采用單純放療療效并不十分理想[6]。同步放化療較單一化療或放療治療方式可提高療效，發(fā)揮協(xié)同作用[7]。研究數(shù)據(jù)證明，同步放療、化療可提高局部控制率，降低局部復(fù)發(fā)率[8]。同步放化療的特點(diǎn)是利用放化療各自優(yōu)勢(shì)，達(dá)到強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的效果，主要包括通過(guò)化療對(duì)微小、轉(zhuǎn)移病灶及原發(fā)腫瘤進(jìn)行殺滅，通過(guò)放療局部照射對(duì)局部病灶進(jìn)行殺滅，同時(shí)因?yàn)閮烧吆狭ψ饔茫跉[瘤細(xì)胞的同時(shí)減少交叉耐藥細(xì)胞的產(chǎn)生[9]。兩者聯(lián)用可在較短時(shí)間內(nèi)給予腫瘤細(xì)胞最大強(qiáng)度的打擊。所以同步放化療可以取得較好的治療效果，控制局部病灶及改善臨床癥狀，最大化的防治遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，降低轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為宮頸癌屬“崩漏”、“癥瘕”等范疇，認(rèn)為正氣存內(nèi)，邪不可干，而其中正氣虧虛是惡性腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)[7]。中醫(yī)理論認(rèn)為宮頸癌發(fā)病多因外邪入侵，臟腑虛弱，和(或)七情郁結(jié)，造成胞宮失司，沖任失調(diào)，邪毒、血瘀聚集，積久成毒，任帶、五臟受損誘發(fā)宮頸癌[8]。加味人參養(yǎng)榮湯中，黃芪和人參大補(bǔ)元?dú)猓拐龤獬渥愣┒荆怀窗仔g(shù)和茯苓以期健脾；炒白芍、熟地黃養(yǎng)血補(bǔ)血；丹參、川芎活血化瘀行氣；蛇舌草、山慈菇清熱解毒、散結(jié)；陳皮理氣健脾；阿膠補(bǔ)氣、補(bǔ)血、補(bǔ)腎；炙甘草調(diào)和諸藥。縱觀全方可奏補(bǔ)益氣血，助癌毒消散，助邪外出，且能夠避免病邪入里而加重病情。本研究表明，觀察組客觀緩解率高于對(duì)照組，宮頸癌患者KPS評(píng)分高于對(duì)照組，宮頸癌患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+高于對(duì)照組，毒副反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，由此表明加味人參養(yǎng)榮湯治療可提高療效，生存質(zhì)量提高，免疫功能增強(qiáng)，降低毒副反應(yīng)發(fā)生。

當(dāng)體內(nèi)出現(xiàn)癌細(xì)胞時(shí)腫瘤標(biāo)志物伴隨組織細(xì)胞異常增殖，從而導(dǎo)致體內(nèi)的腫瘤標(biāo)志物出現(xiàn)異常。CEA、CA19-9和CYFRA21-1是評(píng)價(jià)惡性腫瘤的重要腫瘤標(biāo)志物。研究報(bào)道顯示，宮頸癌患者CEA、CA19-9和CYFRA21-1水平明顯升高，且可用于評(píng)價(jià)療效及預(yù)后[9]。本研究表明，觀察組治療后宮頸癌患者CEA、CA19-9和CYFRA21-1水平低于對(duì)照組，由此表明加味人參養(yǎng)榮湯治療可降低CEA、CA19-9和CYFRA21-1水平。研究報(bào)道顯示，T淋巴細(xì)胞免疫功能紊亂在宮頸癌發(fā)生、發(fā)展中具有重要促進(jìn)作用[10]。T淋巴細(xì)胞紊亂會(huì)促進(jìn)宮頸癌病情的進(jìn)展。而其中Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡打破能夠誘導(dǎo)局部宮旁組織的浸潤(rùn)及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，造成宮頸癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后[11]。本研究表明，觀察組治療后宮頸癌患者IL-2、IL-10、TNF-α和IFN-γ水平低于對(duì)照組，由此表明加味人參養(yǎng)榮湯治療可調(diào)節(jié)Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡。

綜上所述，加味人參養(yǎng)榮湯對(duì)盆腔復(fù)發(fā)性宮頸癌同步放化療期間療效明顯，免疫功能提高，CEA、CA19-9和CYFRA21-1水平降低，及調(diào)節(jié)Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡。