積雪草與神經退行性疾病

徐宏睿，張慶鎬，曾常茜

（大連大學 醫學院，遼寧大連 116622）

神經退行性疾病是一類慢性進行性損害神經等組織的疾病，目前治療神經退行性疾病的藥物可以改善疾病的典型運動癥狀，但常有副作用，且不能解決疾病潛在的進行性神經變性[1-2]。積雪草（Centella asiatica，CA）為傘形科植物，主要含有氨基酸類、黃酮類、三萜類等成分，具有清熱、利濕、解毒和消腫等功效[3]。其主要的單體類型有積雪草苷、羥基積雪草苷、積雪草酸羥基積雪草酸[4]。積雪草具有抗腫瘤、抗靜脈功能不全、抗潰瘍、促創傷愈合、抗抑郁以及恢復神經功能等多種藥理活性，同時還顯現出在心血管、免疫調節、抗炎和抗病毒等方面的藥理作用[5-9]。近期研究發現，積雪草對神經退行性疾病有潛在的作用，這為神經退行性疾病的治療提供了新的思路[10-12]。

1 積雪草與阿爾茨海默病

積雪草苷能夠改善阿爾茨海默病（Alzheimer Disease，AD）患者的記憶能力，其機制可能與抗氧化、抗炎癥、調控Aβ生成有關。

LIN等[13]研究表明，積雪草苷能清除SAMP8小鼠腦內自由基，增加抗氧化酶谷胱甘肽和谷胱甘肽過氧化物酶含量、降低Aβ水平，增加腦源性神經營養因子含量，改善突觸可塑性功能障礙，降低乙酰膽堿水平和乙酰膽堿酯酶活性，改善記憶能力。梁春宏等[14]證實，積雪草苷還能明顯減少SAMP8小鼠海馬Aβ生成，降低β-分泌酶1和CatB mRNA表達，提高胰島素降解酶和腦啡肽酶mRNA表達，縮短小鼠在Morris水迷宮中的逃避潛伏期，增加平臺跨越次數。章卓等[15]研究發現，積雪草苷能降低Aβ1-42誘導AD大鼠β淀粉樣沉積，減少腦細胞內線粒體腫脹，延長大鼠逃避潛伏期，增加大鼠跨越平臺次數。

羥基積雪草苷可能通過減少AD患者的Aβ沉積，提高腦內抗氧化物酶活性，改善認知障礙，延緩AD的發生發展。研究發現，羥基積雪草苷干預D-半乳糖（D-galactose，D-gal）誘導的AD小鼠后，可以顯著縮短小鼠尋找平臺的逃避潛伏期，增加平臺象限的停留時間[16]。其機制可能與羥基積雪草苷下調p38MAPK活性，降低小鼠腦中氧化應激反應，增加海馬突觸可塑性相關蛋白表達有關。羥基積雪草苷還能降低β-淀粉樣蛋白前體（Amyloid Precursor Protein，APP）的形成，增加胰島素降解酶（Insulin degrading enzyme，IDE）和中性內肽酶（Neprilysin，NEP），減少β-淀粉樣肽沉積和含量，表明羥基積雪草苷對D-gal誘導的小鼠認知缺陷具有顯著的逆轉作用。Aβ1-42在引起認知障礙的同時還可以誘導神經細胞的炎癥反應，羥基積雪草苷可以減少TNF-α、IL-6的合成，顯著阻斷微管相關蛋白Ⅰ輕鏈3（Microtubuler Associated Protein Ⅰ light 3，LC3I/Atg8）向微管相關蛋白Ⅱ輕鏈3（Microtubuler Associated Protein Ⅱ light 3，LC3Ⅱ）的轉換，下調Beclin-1，升高Bcl-2水平，從而發揮抗凋亡作用[17]。

積雪草酸能夠有效提高AD小鼠學習記憶能力，這可能與調控中樞膽堿能、谷氨酸膽堿能相關。研究發現，積雪草酸及其衍生物對Aβ誘導的神經毒性具有抑制作用[18]。積雪草酸衍生物能延長東莨菪堿誘導AD小鼠在Morris水迷宮中的逃避潛伏期，增加平臺跨越次數和學習記憶能力，其機制可能是積雪草酸衍生物作用于中樞膽堿能系統，逆轉Ach水平和AchE水平，也可能是作用于谷氨酸系統膽堿能，提高小鼠的抗癡呆能力[19]。另有研究發現，積雪草酸預處理能減弱谷氨酸鈉誘導的毒性，改善認知功能障礙，降低神經細胞凋亡和細胞內活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）水平，穩定線粒體膜電位（Mitochondrial Membrane Potential，MMP），促進過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1（PGC-1）和Sirt1的表達[20]。

2 積雪草與帕金森病

積雪草苷可拮抗MPP+PD大鼠的鈉-鉀泵功能異常，降低Bax、升高Bcl-2表達，減少不規則囊泡和纖維樣沉積[21]。積雪草苷還可保護魚藤酮誘導的帕金森病（Parkinson's Disease，PD）大鼠神經細胞突起生長，降低Bax、升高Bcl-2表達，降低細胞色素c（Cytochrome c，Cytc）水平，從而改善大鼠的運動能力，緩解震顫[22]。

羥基積雪草苷能保護MPTP PD大鼠多巴胺能神經元，逆轉DA的耗竭，提高抗氧化活性，降低MDA水平，增加BDNF表達，從而有效改善大鼠運動功能障礙[23]。羥基積雪草苷還能增加魚藤酮誘導的PD大鼠懸掛實驗評分，縮短網格實驗移動潛伏期，增加紋狀體DA含量，提高SOD活性，提高機體抗氧化能力，從而保護黑質多巴胺能神經元，改善PD運動功能障礙[24]。

積雪草酸能抑制PD小鼠腦黑質TH表達，降低小鼠腦和血清中TNF-α、iNOS和COX-2水平[25]。積雪草酸還能通過下調MPTP PD小鼠腦中IL-1β、TNF-α、MDA mRNA表達水平，抑制TH蛋白合成，降低TH陽性細胞數，保護黑質多巴胺能神經元，從而改善小鼠癥狀[26]。此外，積雪草酸可直接作用于PD果蠅線粒體，維持線粒體膜穩定性，阻止α-syn的線粒體轉位，降低受損線粒體的膜電位，增加線粒體內ATP的合成，減緩線粒體腫脹，從而延長果蠅的壽命[27]。

3 積雪草與亨廷頓舞蹈癥

積雪草提取物可改善亨廷頓樣行為表現，可能與拮抗腦部氧化應激和線粒體功能障礙有關。研究發現，3-硝基丙酸（β-Nitropropionic acid，3-NPA）可引起的腦內氧化應激、線粒體功能障礙和紋狀體受損。預先給予積雪草水提物可降低紋狀體中的MDA、ROS水平，減輕線粒體氧化應激程度[28]。另有研究發現，用新鮮提取的積雪草葉汁可增加大鼠海馬CA3區樹突脊的數量，表明積雪草酸能擴大神經元之間的聯系范圍，調節突觸效能[29]。

4 積雪草與癲癇

積雪草具有抗驚厥和神經保護作用。研究發現，積雪草提取物夠明顯提高PTZ誘導癲癇大鼠腦內Na+、K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Mg2+-ATP酶的活性，發揮抗驚厥和神經保護作用[30]。積雪草提取物還能夠恢復乙酰膽堿酯酶水平，通過影響膽堿能系統發揮抗驚厥作用[31]。積雪草水提取物能夠降低癲癇大鼠腦中非依賴型磷脂酶A2和胞漿型磷脂酶A2活性，發揮抗驚厥和神經保護作用[32]。積雪草鮮葉提取物對成熟大鼠海馬CA3區神經元樹突具有生長刺激性質[33]。積雪草苷可以通過延長驚厥時間，減少驚厥發作次數、減輕驚厥發作后的損傷，從而發揮抗硝酸士的寧引起的驚厥作用[34]。

5 積雪草與肌萎縮性側索硬化

文獻報道，羥基積雪草苷可使肌萎縮側索硬化小鼠脊髓前角神經元的數量顯著增多，小鼠的生存時間延長，表明羥基積雪草苷對肌萎縮側索硬化小鼠神經元變性起保護作用[35]。

6 積雪草與腦缺血損傷

石愛華等[36]研究發現，積雪草苷能夠減少單側大腦中動脈缺血小鼠神經功能缺損評分，降低腦指數、梗死灶體積、腦組織含水量，對小鼠急性局灶性腦缺血損傷發揮神經保護作用。孫海鷹等[37]研究發現，積雪草酸能夠減少單側大腦中動脈缺血大鼠神經功能缺損評分，降低梗死灶面積和梗死側腦組織含水量，并能夠降低受損腦組織炎性因子IL-1β和TNF-α含量，對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷發揮神經保護作用。

7 結語

積雪草與阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷頓舞蹈癥（Huntington's Disease，HD）等神經退行性疾病密切相關，其作用機制主要與抗氧化應激、抗炎癥反應、抗線粒體損傷、減少Aβ沉積、抗神經元凋亡等有關。然而由于積雪草及其提取物的提取方法各異，其發揮抗神經退行性疾病的作用機制尚未完全明確。相信隨著積雪草相關研究的不斷深入，其對抗神經退行性疾病的作用機制終將被揭示。