京尼平苷的藥代動力學研究進展

孫文清，陳小康，姜悅，張又枝，張玉霖

（湖北科技學院 藥學院，湖北咸寧 437100）

京尼平苷屬環烯醚萜苷類化合物，存在于在中國和東南亞分布廣泛的近40種植物中，如梔子、杜仲、熟地黃和牛膝等，其中梔子中含量最高。現代研究已證實，京尼平苷具有治療糖尿病、抗抑郁、抗癌、抗炎和抗動脈粥樣硬化等多種藥理作用。藥代動力學是給藥后了解體內藥物行為必不可少的策略，對闡明藥物作用機理、減少藥物毒副作用、優化給藥方案和指導藥物臨床應用意義重大。研究京尼平苷以及以京尼平苷為主要成分的中藥及復方在體內的動態變化規律，可為含有京尼平苷藥物的進一步研究及臨床合理應用提供參考。

1 生物體內京尼平苷檢測方法

經過充分驗證的分析方法對于藥物代謝動力學研究必不可少。根據現有文獻報道，生物樣品中京尼平苷的檢測方法主要包括紫外分光光度法（Ultraviolet Spectrophotometry，UV）、有紫外線檢測功能的高效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）、超高效液相色譜（Ultra Performance Liquid Chromatography，UPLC）、液相色譜-質譜聯用（Liquid Chromatograph Mass Spectrometer，LC-MS）、毛細管電泳法等。其中，具有高分離效能和檢測限更低的液相色譜-質譜聯用技術已成為目前京尼平苷藥代動力學研究檢測的主要手段。

2 京尼平苷藥代動力學研究

目前，針對京尼平苷藥代動力學研究主要包括京尼平苷單體、植物提取物及復方藥物中京尼平苷成分在動物體內吸收分布、生物利用度、體內轉化和病理條件下藥代動力學參數的變化等方面的研究。

2.1 京尼平苷單體藥代動力學研究

有研究發現[1]，大鼠灌胃給予京尼平苷后，出現雙峰現象和首過效應，可能與京尼平苷存在肝腸循環及水溶性較大有關。京尼平苷在腸內的吸收過程為一級動力學過程，腸灌注模型中十二指腸和空腸吸收較好[2]。京尼平苷還可以透皮吸收，病理狀態會改變機體對京尼平苷的吸收。在腎臟中觀察到的京尼平苷含量最高，其次是脾臟、肝臟、心臟、肺和腦[3]。

京尼平苷的代謝部位可能主要在腸道[4]。有研究表明，京尼平苷的代謝途徑為環烯醚萜苷去糖基化后，發生葡萄苷酸化和環裂解，形成硫酸酯或葡萄糖醛酸等化合物[5]。京尼平苷在進入生物體內后會在腸道轉化為京尼平，而大部分京尼平會迅速轉化為其他代謝產物存在生物體內。在成龍等[6]的研究中，京尼平苷經尿液和糞便排出率分別為4.25%、2.82%，而23.38%的藥物以代謝物京尼平的形式經糞便排出。楊明等[7]以4種方式給予大鼠京尼平苷，發現生物利用度從大到小依次為尾靜脈注射、肌注、滴鼻和灌胃。

2.2 梔子復方制劑中京尼平苷的藥代動力學研究

梔子為京尼平苷的主要植物來源，在梔子干果和成熟果實中含有3.30%～8.56%的京尼平苷[8]。中藥的療效通常基于多種成分的協同作用，因此對于多成分藥代動力學的研究至關重要，且研究復方中藥的藥代動力學可為劑型改革、給藥途徑改變及指導臨床合理用藥提供參考。

由梔子、麝香、冰片和姜黃組成的醒腦靜注射液，是一種新型的中藥給藥方式，其中的冰片可促進京尼平苷吸收，京尼平苷在醒腦靜中的生物利用度隨著中風狀態和冰片的有效性而增加[9]。康寧芳等[10]采用超高效液相色譜串聯質譜（Ultra High Performance Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry，UPLC-MS/MS）技術測定尾靜脈注射給予大鼠舒肝寧注射液后血漿中4個活性成分并進行藥代動力學研究。結果發現，京尼平苷等成分在大鼠體內分布廣泛，且具有不均衡性。4種檢測成分的清除率不呈劑量依賴性，且藥物在大鼠體內的清除較為迅速。王璨等[11]研究了大鼠尾靜脈注射熱毒寧注射液后13個潛在質量標志物在血漿中的藥動學。結果發現，給藥后京尼平苷等各化合物在體內半衰期較短，消除速率快。血漿內各化合物AUC比例與注射液制劑中濃度比例接近，說明其具有體外-體內傳遞過程的可測性。表觀分布容積數據（Vd＞600 mL/kg）提示化合物廣泛分布在組織中，且有血漿-組織傳遞性。韋瑋等[12]發現，與梔子單味藥組相比，桂梔助眠方組食蟹猴血漿中京尼平苷的血藥濃度達峰時間延長，配伍后桂梔助眠方能夠顯著改變復方中主要成分的體內暴露狀態。

2.3 疾病狀態下京尼平苷的藥代動力學研究

疾病狀態下藥動學參數會發生顯著改變，越來越多的學者聚焦于研究京尼平苷在病理模型動物上的藥代動力學行為。

WANG等[13]研究了茵陳蒿湯的8種主要生物活性成分在正常和肝損傷大鼠中的血漿藥代動力學，發現京尼平苷等成分在肝損傷大鼠中的藥代動力學與對照組相比存在顯著差異。劉學等[14]發現，大鼠腹腔注射清開靈（凍干）后，京尼平苷在腦缺血模型組的藥-時曲線下面積明顯低于正常組，原因可能是腦缺血損傷時，細胞膜受損后通透性改變。趙權等[15]建立了同時測定大鼠灌胃枳實梔子豉湯后血漿中京尼平苷等5種成分的HPLC-MS/MS方法，通過比較正常大鼠及抑郁模型大鼠的藥代動力學參數，發現抑郁模型大鼠體內京尼平苷消除緩慢，體內藥物最大濃度為正常大鼠的1.62倍，各成分在抑郁模型組體內均比正常組血漿暴露量更大。BAI等[16]比較了口服梔子厚樸湯后正常和抑郁大鼠的藥代動力學特征。結果顯示，與正常大鼠相比，抑郁大鼠京尼平苷生物利用度增加，可能是病理狀態下機體更容易吸收藥物，為臨床開發梔子厚樸湯抑郁癥治療的劑量方案提供有力依據。

此外，在佐劑性關節炎模型[17]、糖尿病模型[18]、肝損傷模型[13]及抑郁模型[16]研究中，各種疾病模型大鼠京尼平苷的代謝過程和參數均與正常大鼠不同。可見，藥物的不同劑型、給藥的不同方式、給藥的對象以及單獨給藥還是復合給藥等因素，均會影響藥物在體內的代謝過程。

3 結語

京尼平苷藥理作用廣泛，但單獨使用生物利用度低，現已開發出的多種含京尼平苷的中藥復方制劑雖然在藥代動力學研究方面已取得一定進展，但仍需進一步研究多組分在機體，尤其是人體內的真實代謝過程。

在生物樣品前處理方面，盡量選擇內源性物質干擾小、重現性好、方法簡單和適合大批量樣品測定的方法。要充分考慮藥物成分之間相互影響、藥物與機體內其他類似物質是否產生干擾等各種因素來合理設計研究方法，以便準確研究京尼平苷藥代動力學相關問題、真實反映京尼平苷在體內的動態規律及復方制劑的配伍規律等。

在上述研究的基礎上，研究人員還可以開展藥物體外-體內、血漿-組織或靶器官傳遞性研究及藥代動力學（PK）-藥效學（PD）結合研究[19]，以便于根據體內過程發現有效成分及有效效應物質，根據PK-PD關系了解藥物相互作用并尋找最佳給藥方案。