九一丹外用對難治性非哺乳期乳腺炎術后創腔修復的療效研究

代秋穎 程一凡 殷玉蓮 周悅 葉媚娜 陳紅風

非哺乳期乳腺炎（Non-puerperal mastitis，NPM）是一種慢性、非特異性炎癥性疾病[1-2]。現有研究尚未對NPM 的發病原因達成共識，故臨床治療存在一定難度，部分患者因療效欠佳或失治、誤治，易遷延成難治性非哺乳期乳腺炎（Refractory non-puerperal mastitis，RNPM）[2-3]。RNPM 通常表現為病變范圍大、反復難愈，皮膚表面多處破潰，且病灶深大，嚴重影響乳房外觀，手術是目前較徹底和有效的治療方法[4]。對于已形成膿腫的NPM，予切開引流術和擴大切除術的治愈率分別為21.43%和90.91%，1～3 年復發率分別為78.57%和9.09%[5]。通暢引流、徹底清除病灶是治療的關鍵[6]，術后創腔愈合是治療的難點之一。對于RNPM 術后的多象限創腔而言，促進創腔組織恢復的意義尤為重要，縮短治療時間、保護乳房外形，可提高患者生活質量。在中醫古籍中，“九一丹”被記載用于瘡瘍的提膿、祛腐和生肌治療[7]，在現代臨床中被用于治療各種炎癥性、難愈性創面，如難愈性皮膚潰瘍、結核性竇道、肛門部復雜瘺管等[8-10]。已報道的自身前后對照研究以及隨機對照試驗顯示，包含九一丹的中醫外治法或中醫綜合療法對NPM有良好的臨床療效[11-13]。本文針對RNPM 經切開擴創手術治療后的創腔進行探討，研究九一丹對于術后創腔組織修復、乳腺外形恢復的效果，以及臨床應用的安全性。

1 資料與方法

1.1 病例資料

2020 年12 月至2021 年12 月，在我院接受切開擴創手術治療的RNPM 患者78 例，其中觀察組38 例，對照組40 例。納入標準：術后病理證實為NPM；術前經治2 個月未愈；術后創腔范圍超過兩個象限。排除標準：合并嚴重呼吸系統、循環系統、內分泌系統、血液系統、消化系統及神經系統疾病，影響療效評估；拒絕配合隨訪者。

一般資料方面，觀察組平均年齡（32.24±4.86）歲、身高（1.60±0.06）m、體質量（61.87±10.68）kg、BMI（24.17±3.74）kg/m2；對照組平均年齡（33.15±4.45）歲、身高（1.60±0.04）m、體質量（63.98±10.62）kg、BMI（24.85±4.00）kg/m2。疾病臨床特征方面，觀察組平均病程（3.72±2.34）個月、結塊長軸（8.36±3.06）cm、結塊短軸（6.32±2.46）cm、乳腺外形評分（3.16±1.84）分，手術切口長軸（4.09±1.24）cm、切口短軸（2.43±1.10）cm，手術創腔（34.70±18.77）mL；對照組平均病程（8.45±18.80）個月、結塊長軸（9.08±3.48）cm、結塊短軸（6.73±2.71）cm、乳腺外形評分（3.45±1.99）分，手術切口長軸（3.99±1.16）cm、切口短軸（2.23±0.96）cm，手術創腔（32.92±16.34）mL。兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對照組

換藥，常規消毒、生理鹽水沖洗，膿腐期以無菌油紗條填充創腔；膿腐脫盡后予康復新紗條填充創腔，至創口愈合。

1.2.2 觀察組

換藥，常規消毒、生理鹽水沖洗，膿腐期以九一丹布撒于無菌油紗條填充創腔。膿腐脫盡后予康復新紗條填充創腔，至創口愈合。九一丹由紅升丹（主要成分氧化汞）與賦形劑（煅石膏）以1∶9 的比例配置而成（上海華宇藥業有限公司，批號：20190718）；外用劑量約為1.5 mg/cm2。

1.2.3 觀察指標

創腔體積：觀察術后1 d、1 周、3 周時的創腔體積。予無菌透明貼膜覆蓋創口，以無菌注射器透過貼膜向創腔內注滿生理鹽水，記錄注滿創腔時所用生理鹽水的體積，即為創腔體積。

創口愈合時間：保持隨訪，記錄創口愈合的時間。

乳房外形評分：評價術后6 個月乳房外形，采用美國哈佛醫學院放射治療聯合中心（Joint Center for Radiation Therapy，JCRT）標準。優秀（9 分）：患側乳房與健側基本一致；良好（6 分）：患側與健側僅有微小差別；一般（3 分）：患側與健側有明顯差別；差（0 分）：患側乳房功能障礙和美容效果很差。

安全性指標：觀察治療前與治療后肝、腎功能指標。

1.3 統計學方法

采用SPSS 23.0 進行統計學分析。計量資料，若符合正態分布、方差齊性，組間比較可選擇兩獨立樣本t 檢驗，對同一對象的多次測量采用重復測量的方差分析檢驗；不符合正態分布、方差不齊，采用秩和檢驗；計數資料，采用卡方檢驗；P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 創腔體積情況

術后1 周，觀察組、對照組創腔體積分別為（30.88±18.33）mL、（22.84±13.11）mL；術后3 周，觀察組與對照組創腔體積分別為（7.57±6.09）mL、（8.91±9.96）mL；組間比較無統計學差異（P＞0.05）。組內比較顯示，兩組術后第3 周創腔體積均較術后第1 周顯著減低（P＜0.05）。觀察組、對照組術后3 周與術后1 周創腔體積差值分別為（23.59±14.19）mL、（16.96±10.78）mL，組間差異有統計學意義（t＝2.06，P＜0.05）。經重復測量的方差分析顯示，組別主效應不顯著（F＝1.96，P＝0.17，偏η2＝0.03），測量時間點主效應顯著（F＝158.80，P＜0.01，偏η2＝0.73），測量時間點與組別主效應交互效應顯著（F＝4.22，P＝0.04，偏η2＝0.07）。

2.2 創口愈合時間

觀察組創口愈合天數為（63.24±37.55）d，短于對照組的（73.75±39.79）d，組間差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組與對照組創口愈合時間≤2 個月者分別為68.42%（26/38）和40%（16/40），創口愈合時間＞2 個月者分別為31.58%（12/38）和60%（24/40），差異有統計學意義（χ2＝6.33，P＝0.01）。

2.3 乳房外形評價

觀察組與對照組在術后6 個月時的JCRT 評分分別為（4.55±2.31）分和（3.38±1.98）分，組間差異有統計學意義（t＝2.17，P＝0.03）。

2.4 安全性評價

所有患者治療前后均進行肝腎功能進行監測，入組前，觀察組與對照組肝功能異常均為3 例；治療3 周后，觀察組與對照組肝功能異常者分別為5 例、4 例。入組前，觀察組與對照組中腎功能異常分別9 例、13 例；治療3 周后，觀察組與對照組腎功能異常者分別為7 例、10 例。兩組治療前后安全性評價指標無統計學差異（P＞0.05）。

3 典型病例

典型病例1，女，45 歲，入院時左乳結塊，伴紅腫疼痛2 月余，局部破潰2 周。患者入院前2 個月，工作勞累后出現左側乳房結塊，局部紅腫疼痛，B 超檢查提示左乳多發低回聲區，BI-RADS 4a 類，考慮非哺乳期乳腺炎可能，予左氧氟沙星及某頭孢類抗生素靜脈滴注治療2 d，后續予左氧氟沙星及地塞米松靜脈滴注治療1 周，繼而調整用藥，給予潑尼松與左氧氟沙星口服1 個月，結塊增大、疼痛明顯。后續予中藥湯劑口服，金黃膏、龍珠軟膏外敷治療，半月余后結塊局部破潰，流出黃白色膿液，進一步完善乳腺增強磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）檢查（圖1），2 周后于上海中藥大學附屬龍華醫院中醫乳腺科行左乳切開擴創和象限切除術。手術切口大小約5 cm×3 cm，創腔約40 mL，創腔向內上深4 cm、向內下深3.5 cm、向外上深4 cm、向外下深2.5 cm。病理結果：乳腺組織急慢性炎伴肉芽腫及膿腫形成。術后換藥，膿腐期以九一丹布撒于無菌油紗條填充創腔；膿腐脫盡后予康復新紗條填充創腔，至創口愈合。該患者創面在治療后51 d 后愈合，乳房外形評價為一般（圖2）。

圖1 典型病例1 乳腺增強MRI 圖像Fig.1 Breast enhancement MRI image of typical case 1

圖2 典型病例1Fig.2 Typical case 1

典型病例2，女，30 歲，入院時左乳結塊，伴紅腫疼痛2 月余。患者入院前2 個月，無明顯誘因出現左側乳房局部疼痛，可觸及一結塊，約3 cm×1 cm，未予重視。1 周后乳腺B 超檢查提示雙側乳腺厚度正常，導管正常。10 余日后，患者乳房結塊增大至雞蛋大小，伴局部皮膚紅腫、膚溫升高，脹痛明顯。B 超檢查提示左乳外側裂隙樣無回聲區，左側乳頭下方見低回聲區，約11 mm×9 mm，邊界欠清晰，形態不規則；左腋下見12 mm×5 mm 低回聲，見淋巴門。予中藥湯劑口服、金黃膏及青黛膏外敷，癥狀緩解不明顯。左側乳房結塊粗針穿刺活檢，結果提示乳腺組織小葉間質內大量急慢性炎細胞浸潤，局部肉芽腫形成。完善相關檢查，乳腺增強MRI 如圖3。于我院行左乳切開擴創和象限切除術。切口大小4 cm×3 cm，創腔大小60 mL，創腔向內上深8 cm、向內下深7 cm、向外上深5.5 cm、向外下深4.5 cm。術后病理結果證實為乳腺組織急慢性炎，伴膿腫及肉芽腫形成。術后換藥，膿腐期以九一丹布撒于無菌油紗條填充創腔；膿腐脫盡后予康復新紗條填充創腔，至創口愈合。該患者創面治療69 d 后愈合，乳房外形評價為一般（圖4）。

圖3 典型病例2 乳腺增強MRI 圖像Fig.3 Breast enhancement MRI image of typical case 2

圖4 典型病例2Fig.4 Typical case 2

4 討論

難治性非哺乳期乳腺炎臨床表現復雜多樣，在多個象限存在膿腫病變，反復破潰，潰口相繼增多，膿腫破潰可形成乳腺瘺管、竇道和潰瘍，經久不愈[1]。此類慢性創面的患者往往承受著長期的身體和經濟壓力，同時也存在著心理方面的自我感受負擔[14]。促進創面的愈合有利于改善患者生理功能、情感功能和社會功能，提高生活質量[15-16]。薈萃分析顯示，手術治療、口服類固醇激素，以及手術聯合口服類固醇激素，治療NPM 的完全緩解率分別為90.6%、71.8%、94.5%，復發率分別為6.8%、20.9%、4.0%[17]。糖皮質激素在NPM 的治療中較為常用，但停藥后存在較高復發風險，還須警惕血糖升高、皮疹、向心性肥胖等不良反應[18]。相關的專家共識中建議，對于急性炎癥期的NPM 可選擇廣譜抗生素，或根據藥敏試驗選擇相應抗生素治療[1]。丁小兵[19]聯合應用左氧氟沙星、甲硝唑以及阿莫西林治療NPM，總有效率為43.75%，復發率為34.38%。除廣譜抗生素、糖皮質激素外，抗結核分枝桿菌藥物、免疫抑制劑亦被用于NPM 的治療[1]。抗結核治療較常見的不良反應為血尿酸、肌酐升高，以及肝功能異常、消化道癥狀等[20]。關于免疫抑制劑和抗結核藥物治療NPM 的療效和安全性評估較為缺乏，目前尚未形成高質量等級的臨床依據。對于RNPM 的治療，需把握手術時機，非急性期炎癥、腫塊較為局限，更利于手術；病灶組織務必切除干凈，以促進恢復、減少復發[21]。

九一丹是起源于中國古代的外用制劑，《醫宗金鑒》、《外科傳薪集》等典籍中均有記載，可提膿去腐、生肌斂瘡。但各典籍中所描述的藥物配比存在差異，卻均包含丹劑和石膏[22-23]。本研究所應用的九一丹為紅升丹（主要成分氧化汞）與賦形劑（煅石膏），以1∶9 的比例配制而成，賦形劑可降低紅升丹的燥烈之性，是臨床常用的配比方式[24]。切開擴創法術后聯合九一丹、八二丹等中醫外治療法是對術后創腔組織恢復的有效措施[25]。創口愈合可分為早、中、晚三個階段，愈合早期的局部機制包括止血以及角質細胞和炎性細胞激活；中期角質細胞和成纖維細胞增殖、基質沉積以及血管生成；晚期時細胞外基質重塑、瘢痕形成[26]。局部慢性炎癥狀態及新生血管形成減少均為阻礙創面愈合的因素[27]。另外，局部細菌的感染也使炎癥細胞或蛋白酶持續激活，降解細胞外基質和生長因子，從而影響愈合[26，28-29]。現代藥理學研究認為，九一丹對創面組織的作用：①調節免疫，包括抑制創面組織巨噬細胞M1 表型的極化，調節局部炎癥因子水平，如在瘡面炎癥階段調節肉芽組織中的IL-2R、IL-6、TNF 含量[30]；②抑菌，如對大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌等具有抑制作用[31]；③改善微循環，如促進創面組織毛細血管增生與擴張，減少微血栓形成等[32]。九一丹相關安全性研究顯示，將九一丹用量控制在1.2～2.6 mg/cm2、療程為7～11 d 的情況下，用藥期間有血汞和尿汞值升高情況，停藥后14 d 內血汞值可降至正常水平，停藥后14～28 d 尿汞值可恢復至接近正常水平。我們的隨訪結果顯示，兩組患者的肝、腎功能的相關安全指標均未見明顯異常[33]，提示九一丹在規范性使用的前提下，具有一定安全性。

本研究結果顯示，九一丹的應用有利于促進難治性非哺乳期乳腺炎術后創腔組織的恢復，同時保護了乳房外形，具有一定安全性。本研究在試驗類型及樣本量方面尚存在一定的局限性，今后將進一步擴大樣本量，并實施高質量前瞻性臨床試驗，以進一步驗證本研究結果。