原發性肝臟鱗狀細胞癌1例并文獻復習

謝小青 王俊科 劉亞賢 馬俊 于曉輝

作者單位：730030 蘭州大學第二醫院(謝小青，于曉輝)；中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院消化科(謝小青，王俊科，劉亞賢，于曉輝)；中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院基礎醫學實驗室,甘肅省干細胞與基因藥物重點實驗室(馬俊)

患者，女，72歲，已婚，因“納差、腹脹、消瘦3個月”就診于我院消化科門診，伴口干、口苦、惡心、嘔吐及右側肋緣區脹痛，且納差癥狀進一步加重，體重近3個月減輕約15 kg。2006年發生腦血管病變，治療后遺留右側肢體無力癥狀，2012年因膽囊結石于我院行膽囊切除術。查體合作，腹壁膨隆，右上腹壓痛，肝區叩擊痛陽性，右側肢體肌力Ⅳ級，左側肢體肌力正常。實驗室檢查：中性粒細胞百分比80.4%；丙氨酸氨基轉移酶58 IU/L、乳酸脫氫酶326 IU/L、γ谷氨?；D移酶52 IU/L；尿黏液絲1+/LP、酮體1+mmol/l、隱血+-；紅細胞沉降率93.0 mm/h；腫瘤組合：CEA 8.84 ng/mL、CA-125 151.5 U/mL，AFP(-)；肝炎系列、自身抗體、甲狀腺功能檢查未見異常。胃腸鏡、婦科彩超未見明顯異常。胸腹部增強CT：①雙肺上葉多發結節狀密度增高影及索條影，多考慮陳舊性肺結核；②兩側胸膜局部增厚粘連；③肝右葉6.8 cm×6.2 cm異常占位，考慮原發性肝癌(圖1)；④肝硬化，脾大；⑤膽囊區液性密度影，結合臨床，考慮膽囊術后合并包裹性積液可能；⑥右腎囊腫；⑦脾臟多發小囊腫，較前相仿。行肝臟穿刺活檢術，病理診斷：低分化鱗狀細胞癌(圖2)。免疫組化結果：AFP(-)、CD34血管(+)，CK8/18(-)、CEA(-)，CK7小膽管(-)，Hepatocyte小灶性(-)，Glypican-3(-)，TP53(+)，CK20(-)，Villin(-)，CK19(+)，CD31(+)，CK5/6(++)(圖3)，P63(++)(圖4)，P53(++)，Ki-67≈60%。該患者同時合并感染，身體狀態差，無法耐受手術，采取肝動脈化療栓塞術(TACE)并灌注洛鉑，術后聯合程序性死亡受體(PD-1)單抗：信迪力單抗(100 mg，1/3周)治療。兩個月后患者自覺癥狀較前明顯減輕，入院再次行TACE手術，復查腹部CT檢查提示患者病灶較前略大，膽囊區包裹性積液較前積液有所減少,肝右葉部分肝內膽管稍擴張，較前新發(圖6)。行腹部血管造影顯影良好。出院后加用槐耳顆?？鼓[瘤，目前患者仍在隨訪中。

圖1 全腹增強CT

討論原發性肝鱗癌(primary squamous cell carcinoma of the liver,PSCCL)是一種罕見病理類型的肝癌，國內外文獻僅有數例報道[1]。PSCCL的組織學起源存在一定的爭論，一些學者認為是膽管細胞癌的組織學亞型，可能與肝囊腫畸胎瘤、肝硬化、肝內膽管結石及膽管炎等疾病有關[2-4]，在長期慢性炎癥刺激下發生鱗狀上皮化生，最終惡化而導致癌變。但也有學者認為肝臟是多潛能細胞，在某些致癌因素的影響下轉變為鱗狀上皮細胞。PSCCL臨床表現缺乏特異性[5]，如腹痛、發熱、黃疸、納差、體重減輕等?；颊咄ǔ]有肝炎或肝硬化病史。PSCCL患者的血清腫瘤標志物與HCC患者有顯著差異，CA199表達相對較高，而作為肝癌典型腫瘤標志物的甲胎蛋白(AFP)很少表達。PSCCL的肝臟具有典型的病理特征，腫瘤細胞呈巢狀排列，有一些腺管狀結構和角化珠。細胞質豐富，可觀察到明顯的異型性和核分裂，這與我們病例的病理特征一致。免疫組化CK19和CK7用于標記腺管的結構，可區分原發性肝鱗狀細胞癌和膽管發育的腫瘤細胞。肝細胞癌Glypican-3、AFP、Hepatocyte陽性，而膽管細胞癌CK19和CK8陽性。p63、CK5∕6在大多數鱗狀細胞癌中表達。結合放射學、內鏡和內分泌檢測排除了其他可能部位的鱗癌，包括肺、甲狀腺、胃腸道，故考慮PSCCL。CK5∕6是一種高分子量的基底細胞角蛋白，鱗狀上皮和導管上皮的基底細胞以及部分鱗狀上皮生發層細胞表達陽性，而腺性腫瘤中很少表達。本例患者CK5/6陽性，說明角化鱗狀上皮基底細胞可能是癌細胞的來源，結合患者病史，患者既往膽囊結石及膽汁淤積，考慮為膽汁淤積及慢性炎癥刺激引起的鱗狀上皮化生繼發癌變。除此之外，結合患者增強CT腫瘤發生部位提示腫瘤以膽囊為中心向四周生長，且患者無病毒、免疫、藥物損傷等常見引發肝硬化繼之癌變的原因，高度考慮患者發生PSCCL為長期慢性炎癥刺激，致使膽囊壁及毛細膽管發生鱗狀上皮化生引起。

圖2 肝臟惡性腫瘤角化珠(HE×500)

圖3 CK5/6 (×200)

圖4 P63(×200)

圖5 術后2個月增強CT

PSCCL惡性程度高，發現時大多已晚期，復發和轉移能力較肝細胞癌強，預后極差，平均生存期為8.7個月[6]。目前治療包括手術切除、肝移植、介入性局部化療、全身靜脈化療和放療。文獻報道[7]的15例患者中有13例死亡，2例存活。這兩名患者的OS分別為15和7個月。中位生存時間(MST)為6.0個月；在接受手術的11名患者中，MST為7個月，1年生存率為27%。未接受手術的患者的中位生存期為3.0個月，且沒有一個患者的生存期超過9個月。文獻報道[8]手術+DSM微創經導管灌注化療后，腫瘤體積明顯減小，腫瘤標記物也明顯減少，術后12個月仍存活且情況良好。本例患者經兩次TACE治療后，臨床癥狀、實驗室及影像學指標較前均有好轉，但因腫瘤惡性程度太高，只能延緩腫瘤進展，改善生活質量，提示TACE治療也是維持高生活質量的有效治療方法，但對PSCCL治療療效有限。近年來，免疫治療成為癌癥治療方面的研究熱點。腫瘤表面表達PD-L1通過與T細胞表面PD-1結合啟動T細胞程序性死亡，抑制T淋巴細胞活化增殖，減弱機體殺傷腫瘤細胞，在腫瘤細胞逃逸的過程中有著重要意義。PD-1單抗通過靶向阻斷此通路，阻止PD-1受體與配體PD-L1/PD-L2結合，恢復T淋巴細胞殺傷腫瘤細胞的功能，從而達到抗腫瘤的效果。PD-1單抗已被批準用于轉移性肺鱗癌、復發性和轉移性頭頸鱗癌以及任何類型的癌癥患者，只要TMB大于或等于10個突變/Mb或MSI-H，但因本病發生率較低，目前暫無指南推薦使用。文獻指出[9]一例PSCCL患者對PD-1單抗反應顯著，無瘤生存期達14個月。本例患者采用該治療后療效顯著，目前患者仍在維持治療中，生存期達8個月，已超過既往報道病例平均生存時間，并且生存質量良好，故TACE聯合洛鉑方案，術后續貫使用PD-1單抗為PSCCL開辟了新的思路及嘗試。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。