肌少癥與肝性腦病的研究進展

敬進華 余虹 古再努爾·依力亞爾 王曉忠 郭峰

作者單位：830000 烏魯木齊市 新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院(敬進華,余虹)；新疆醫(yī)科大學(xué)護理學(xué)院(古再努爾·依力亞爾)；新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院肝病科(王曉忠,郭峰)

2018年歐洲老年人肌肉減少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP2)將肌少癥定義為：一種進行性的全身骨骼肌疾病，與跌倒、骨折、殘疾和死亡等不良后果的可能性增加相關(guān)[1]。一項最新的Meta分析顯示[2]，肌少癥的患病率為37.5%，還會增加肝硬化患者肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)的發(fā)生風(fēng)險[3]。由于對患者的抽樣差異和診斷肌少癥的方法不同，導(dǎo)致臨床研究中的發(fā)病率相差較大，故對風(fēng)險的真實程度尚不明確。目前國內(nèi)外對于肌少癥與HE的臨床研究仍相對較少。

一、肌少癥與肝性腦病的關(guān)系

(一)發(fā)病機制的相關(guān)性 關(guān)于肌少癥和HE的發(fā)病機制尚未完全闡明，對于二者共同的發(fā)病機制也仍未有相關(guān)性研究。通過對二者現(xiàn)有的發(fā)病機制進行梳理，總結(jié)出二者共同的發(fā)病機制(圖1)，發(fā)現(xiàn)目前仍以氨中毒學(xué)說為核心，同時炎癥介質(zhì)、腸道菌群失調(diào)和營養(yǎng)不良等也日益受到重視。

1.氨中毒學(xué)說：肌肉衰竭和HE之間的關(guān)聯(lián)源于肌肉組織參與氨代謝和運輸。肌少癥促進HE和高氨血癥，而高氨血癥進一步加重了肌少癥。氨是肝硬化認知障礙發(fā)病機制中的一個重要代謝，門-體分流致含有血氨的門靜脈血流直接進入體循環(huán)，從而進入腦組織，使星狀膠質(zhì)細胞合成谷氨酰胺，導(dǎo)致細胞腫脹引發(fā)急性神經(jīng)認知功能障礙[4]。肝臟受損尿素循環(huán)功能下降，也可導(dǎo)致機體內(nèi)血氨濃度增加。肌肉減少可能是肝硬化患者HE的誘發(fā)因素，因為肌肉參與了氨的處理過程，將氨轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺[5]。當體內(nèi)血氨增加時，肌肉損耗加劇形成肌少癥。骨骼肌質(zhì)量的損失可能會引起肝硬化患者輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)的發(fā)生，這可能是由于氨水平的生物學(xué)差異，以及它是否是通過CT掃描和評估肝移植的時間來測量[6]。

2.炎癥介質(zhì)：炎癥介質(zhì)包括白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、炎性因子、腫瘤壞死因子α(Tumour necrosis factor-α，TNF-α)和C反應(yīng)蛋白，與肌肉質(zhì)量和肌肉強度密切相關(guān)[7]。這些炎性細胞因子通過肌生長抑制素(簡稱肌抑素)發(fā)揮作用，肌抑素是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的成員，還是蛋白質(zhì)合成和再生的抑制劑。當肌生長抑制蛋白升高時，蛋白質(zhì)合成與自噬、蛋白質(zhì)水解之間不平衡，導(dǎo)致肌肉能力下降，肌肉收縮功能下降從而形成肌少癥。炎癥介質(zhì)可直接穿過血腦屏障引發(fā)HE。抑制肌抑素的生成是否能改善肌少癥并降低HE的發(fā)生風(fēng)險，目前還有待研究。

3.腸道菌群失調(diào)：在慢性肝病患者中，腸道蠕動和胃酸分泌減少會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，小腸細菌過度生長，使腸道屏障完整性受損，從而促使細菌易位、釋放腸源性血氨和內(nèi)毒素進入血液循環(huán)形成HE[8]。腸道菌群失調(diào)還能夠引起消化吸收障礙、營養(yǎng)不良，從而形成肌少癥。研究顯示[8]，肝硬化患者腸道中的菌群與氨水平升高和認知功能降低顯著相關(guān)。腸道菌群還可以代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸，其具有合成骨骼肌蛋白質(zhì)的作用。

4.營養(yǎng)不良：肝臟受損導(dǎo)致能量可用性降低和“加速饑餓”狀態(tài)。在這種狀態(tài)下，蛋白質(zhì)合成減少，氨基酸的糖異生增加，需要更多的蛋白質(zhì)水解，這將導(dǎo)致肌肉減少。肌少癥被認為是慢性肝病營養(yǎng)損害的“核心”。骨骼肌是儲存蛋白質(zhì)的主要場所。肌肉中的主要蛋白水解途徑包括能量依賴性泛素蛋白酶體途徑、溶酶體自噬途徑和鈣依賴性鈣蛋白酶途徑[9]。握力是檢測肝硬化患者營養(yǎng)不良的一種方法。一項研究顯示[10]，與握力正常的患者相比，握力減少的患者HE發(fā)生率更高。肌少癥與支鏈氨基酸(branched-chain amino acid，BCAA)水平降低是MHE的獨立預(yù)測因子[11]。目前還無法證實肌肉質(zhì)量和低水平血漿BCAA之間的關(guān)系。

(二)疾病進展的相關(guān)性

1.肌少癥與HE嚴重程度的關(guān)系：肌肉減少明顯增加了顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy,OHE)或MHE的發(fā)生風(fēng)險，46%的肌少癥患者患有通過West-Haven所定義的HE，在調(diào)整年齡、Child-Pugh評分和糖尿病后，肌少癥被發(fā)現(xiàn)是HE的獨立危險因素[12]。一項回顧性研究也報道了肌少癥和HE之間的關(guān)系[11]，MHE的患病率在肌少癥患者中明顯高于無肌少癥患者。對于HE和嚴重肌少癥之間的關(guān)系，目前還未有相關(guān)性研究。

2.改善肌少癥后對HE分期的影響：一項關(guān)于經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)后肌肉質(zhì)量的改變和HE進展的研究發(fā)現(xiàn)[13]，TIPS術(shù)后部分患者能夠自發(fā)地改善肌肉質(zhì)量。肌肉萎縮得到改善的患者，認知障礙和OHE也得到了減輕，這支持了肌肉和HE之間的因果關(guān)系。目前尚不清楚在OHE發(fā)生前恢復(fù)肌肉質(zhì)量，是否可以改善TIPS術(shù)后早期因分流而惡化的高氨血癥。

有研究發(fā)現(xiàn)[11]，肌少癥的改善和(或)酸堿平衡可能有助于減緩肝硬化患者MHE的發(fā)展。一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)[14]，BCAA的濃度與MHE有關(guān)，提示給藥BCAA可能是MHE的合理治療途徑，并具有改善骨骼肌質(zhì)量損失的潛在療效。一項隨機臨床試驗表明[15]，營養(yǎng)干預(yù)持續(xù)6個月能夠改善MHE患者的神經(jīng)精神表現(xiàn)，降低發(fā)生OHE的風(fēng)險。

肌肉質(zhì)量損失可能是肝硬化患者發(fā)生MHE的預(yù)測因素。對于終末期肝病合并肌少癥的患者，無論是否進行肝移植，均會對患者的生存存在顯著的負面影響。因此，治療肌少癥和預(yù)防HE的發(fā)生將是慢性肝病患者未來面臨的主要健康問題。

二、影響因素

隨著肝臟疾病的進展，肌少癥的發(fā)生率增加。研究表明[16]慢性肝病能夠引起肌少癥，且肌少癥對慢性肝病患者的肝硬化發(fā)展進程、肝衰竭和肝移植預(yù)后產(chǎn)生不良影響(表1)。

(一)肝硬化 在肝硬化中，有許多潛在的肝肌軸介質(zhì)可導(dǎo)致肌肉減少。這些疾病包括高氨血癥、內(nèi)毒素血癥[9]。一項Meta分析表明[17]，與沒有骨骼肌減少的肝硬化患者相比，伴有骨骼肌減少的患者發(fā)生MHE和OHE的風(fēng)險更高。在病理生理學(xué)水平上，肝硬化分解代謝狀態(tài)的改變導(dǎo)致能量需求和攝入之間不平衡，改變蛋白質(zhì)代謝功能，循環(huán)的BCAA水平降低，從而加速肌肉分解。代謝功能下降會導(dǎo)致氨清除率受損，氨濃度增加,游離性血氨更容易通過血腦屏障，形成HE。肌少癥也會對肝硬化患者產(chǎn)生不良影響，如降低生活質(zhì)量和生存率，增加感染、腹水、HE、圍手術(shù)期并發(fā)癥等發(fā)生風(fēng)險，是肝移植圍術(shù)期不良結(jié)局的獨立危險因素[18]。對于慢性肝病患者來說，是否患有肌少癥對生存期具有預(yù)測作用。

(二)肝衰竭(chronic liver failure,CLF) 在CLF患者中，肌少癥表現(xiàn)為握力、步態(tài)速度、椅立功能下降或體能不足[19]。肌少癥是TIPS術(shù)后肝硬化患者急性-慢性肝功能衰竭(acute-onchronic liver failure，ACLF)和病死率的獨立預(yù)測因子[20]。

圖1 肌少癥與肝性腦病發(fā)病機制圖

研究發(fā)現(xiàn)[21]肌少癥的狀態(tài)持續(xù)存在會降低機體對TIPS的反應(yīng)，增加發(fā)生ACLF和死亡的風(fēng)險。行TIPS的肝硬化患者合并肌少癥時發(fā)生HE的風(fēng)險更高。關(guān)于肌少癥是否會導(dǎo)致ACLF的發(fā)展，還是ACLF導(dǎo)致肌少癥的進展，尚需要我們?nèi)ヌ剿鳌?/p>

(三)肝移植 肝移植前患有肌少癥和3～4期HE均是肝移植術(shù)后死亡風(fēng)險的預(yù)測因子[11]。等待肝移植過程中肌少癥發(fā)病率可高達43.4%。肝移植中存在肌少癥的患者臨床結(jié)局和預(yù)后不佳(如術(shù)后并發(fā)癥增多、住院時間延長以及術(shù)后生存時間縮短)，并且肌少癥狀態(tài)可在術(shù)后持續(xù)存在[22]。一項研究發(fā)現(xiàn)不同的觀點[23]，可能是因為在腹水和肛門畸形的情況下，CT的肌肉分割性能下降造成結(jié)果上的差異。

(四)其他影響因素 相關(guān)流行病學(xué)研究已經(jīng)確定了一些影響因素[24]，例如高齡、TIPS術(shù)后等。一項對老年人的研究發(fā)現(xiàn)[14]，骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle index,SMI)或腰大肌指數(shù)(psoas muscle index,PMI)較低的患者發(fā)生MHE的幾率明顯較高。肌少癥是TIPS術(shù)后發(fā)生HE的獨立危險因素[25]。在此研究中，所有TIPS術(shù)后出現(xiàn)OHE的患者在TIPS放置前均為肌少癥，TIPS術(shù)后HE患者未出現(xiàn)肌少癥的僅為20%。

三、西醫(yī)治療

當肝功能不全導(dǎo)致肝臟清除氨的能力減弱時，體內(nèi)平衡被改變，肌肉組織成為替代器官清除氨。高氨血癥通過肌肉生成抑制蛋白下調(diào)而損害肌肉蛋白合成。有研究認為[26]清除血氨能減少HE和肌少癥的發(fā)生風(fēng)險。長期治療高氨血癥對肝硬化患者的肌肉和大腦有益，從而改善臨床結(jié)果。通過優(yōu)化肌肉質(zhì)量，來增加肌肉清除氨的能力是有吸引力的治療策略[27]。當患者出現(xiàn)肌肉萎縮時，血漿中的幾種促炎細胞因子水平升高，會加速HE和肌少癥的形成。一項研究顯示[26]，服用利福昔明后病情進展緩慢，而未服用利福昔明則表現(xiàn)為認知能力差，全身炎癥反應(yīng)和毒血癥的發(fā)生率高。因此，有效控制感染能夠減緩機體能量消耗的速度，進一步減慢肌肉的分解代謝，從而恢復(fù)骨骼肌質(zhì)量。口服BCAA對HE的治療有效，可以預(yù)防HE的發(fā)生和延緩肌肉質(zhì)量減少[5]。運動作為一種非藥物治療肌少癥的康復(fù)手段，可有效改善骨骼肌質(zhì)量并延緩其進展[28]。隨著新興技術(shù)的出現(xiàn)，未來可能會提供功能性干預(yù)措施，以防止與衰老和疾病相關(guān)的肌肉質(zhì)量和力量的喪失。

四、中醫(yī)認識及治療

中醫(yī)并無肌少癥病名，根據(jù)患者臨床癥狀表現(xiàn)，可將其歸屬于中醫(yī)“痿證”、“虛勞”范疇。《素問·痿論》中提到“肝主身之筋膜，脾主身之肌肉，腎主身之骨髓”。《素問·生氣通天論》云：“濕熱不攘，大筋緛短，小筋馳長，緛短為拘，馳長為痿”。患者肝病日久，肝病傳脾，脾失健運，氣血生化乏源，加之“肝腎同源”，子病及母，腎精虧虛，肝脾腎同病，濕濁、瘀血蘊阻肌肉、筋骨，以致氣血不榮肌肉、血不養(yǎng)筋、精不充骨，肌肉筋脈失于濡養(yǎng)，癥見肌肉瘦削、倦怠無力、關(guān)節(jié)活動不利，甚至出現(xiàn)痿廢不用等表現(xiàn)。

表1 評估肝硬化患者肌少癥與HE之間的關(guān)聯(lián)研究

痿證以肝脾腎虛為主，肝腎陰虧，津液匱乏，津血同源，津虧血瘀，脈道不利，四肢失于濡潤滋養(yǎng)而成痿，故治療痿證以調(diào)理臟腑兼補虛為主[29]。受納太過使脾胃運化不及化生痰濕，或濕郁化熱焦灼難解等可生痿，故對脾胃虛弱、濕熱浸淫的病例，以參苓白術(shù)散治療有顯著療效[30]。若人體元氣虧損，氣虛而不能推動血行，久而成瘀，血瘀致痿，所以應(yīng)補氣推動血行，血行則瘀消，故選用補陽還五湯的加減治療[31]。

五、展望

目前關(guān)于肌少癥合并HE的研究越來越多，反映出肌少癥和HE開始逐漸被醫(yī)學(xué)科研工作者重視。由于患者抽樣差異和肌少癥診斷方法不同，導(dǎo)致臨床研究中的發(fā)病率相差較大，對此我們應(yīng)該進一步探索適合國內(nèi)的診斷評估模式，做到早篩查，早治療，逆轉(zhuǎn)肌少癥，從而減輕HE的癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。對于二者共同的發(fā)病機制目前尚不完善，仍需要我們?nèi)ミM一步探索。在慢性肝病患者中，血氨升高能夠增加HE和肌少癥的發(fā)生風(fēng)險。為此，我們是否可以對慢性肝病患者進行干預(yù)前移，從而減少HE和肌少癥的發(fā)生。對于嚴重肌少癥患者是否積極進行肝移植以延長患者生存期，仍然需要我們?nèi)ヅμ剿鳌?/p>

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。