原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治現(xiàn)狀

張思琦 任咪 徐軍明 張金彥

作者單位：200080 上海 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院肝膽外科

神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine neoplasms, NENs)是一類起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤。原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(primary hepatic neuroendocrine neoplasms, PHNENs)臨床少見，僅占NENs的0.3%，占肝惡性腫瘤的0.46%[1]。大多數(shù)PHNENs不產(chǎn)生激素，表現(xiàn)出惰性的臨床過程，患者通常無癥狀，影像學(xué)也無特異性，確診依靠病理。現(xiàn)對PHNENs的病因、病理特征、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)及治療進(jìn)展做一綜述。

一、病因

從1907年“類癌”的命名到1968年胺前體攝取和脫羧瘤的提出，臨床上對NENs的認(rèn)知逐步清晰。2010年WHO正式將所有源自神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，包括來自肽能神經(jīng)元的腫瘤命名為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。并將高分化腫瘤命名為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor,NETs), 低分化腫瘤命名為神經(jīng)內(nèi)分泌癌 (neuroendocrine carcinoma,NECs)。NENs轉(zhuǎn)移至肝臟常見，有報(bào)道80% NENs患者確診時(shí)已存在肝臟轉(zhuǎn)移灶[2]。但PHNENs十分罕見，只占NENs的0.3%[1]。目前其發(fā)生有三種學(xué)說[2]：①源于肝內(nèi)膽管上皮中的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞；②源于肝內(nèi)具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的異位胰腺或腎上腺組織；③源于肝臟惡性干細(xì)胞前體。多數(shù)學(xué)者傾向于前兩種學(xué)說。

二、病理分級

依據(jù)腫瘤分化程度，肝臟NENs分為NETs和NECs兩大類，PHNENs目前沿用下列分級方法。NENs級別的區(qū)分[3]有兩個(gè)關(guān)鍵依據(jù)：Ki67指數(shù)和核分裂數(shù)，高分化NETs根據(jù)增殖程度，分為低級別(G1)NETs：核分裂象<2/10HPF和(或)Ki-67指數(shù)<3%；中等級別(G2)NETs：核分裂象2～20/10HPF和(或)Ki-67指數(shù)3%～20%；高級別(G3)NETs：核分裂象>20/10HPF和(或)Ki-67指數(shù)>20%。低分化的NECs即分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌的增殖程度為核分裂象>20/10HPF和(或)Ki-67指數(shù)>20%，歸為G3級。G3級的NETs和NECs的區(qū)別在于癌細(xì)胞和正常組織細(xì)胞的分化差異程度。2021年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南[4]將NETs G3分為生物學(xué)行為好(Ki-67增殖指數(shù)<55%/SSR陽性/惰性生長)和生物學(xué)行為差(Ki-67增殖指數(shù)≥55%/SSR陰性/生長迅速)兩類，兩者治療原則不同。

三、臨床表現(xiàn)

PHNENs多為靜默表現(xiàn)，或僅有非特異性癥狀，如腹痛、腹部腫塊壓迫癥狀等。與來自其他器官的NENs肝臟轉(zhuǎn)移瘤相比，大部分PHNENs無內(nèi)分泌功能表現(xiàn)，很少有激素相關(guān)癥狀，可能與腫瘤分泌產(chǎn)物經(jīng)肝酶直接降解相關(guān)，也有學(xué)者認(rèn)為可能與神經(jīng)內(nèi)分泌激素分泌不足或功能缺陷相關(guān)[5]。

四、影像學(xué)特點(diǎn)

PHNENs的超聲影像無特異性，但超聲引導(dǎo)下腫瘤穿刺活檢可明確診斷，為手術(shù)方式的選擇提供幫助。

PHNENs在CT上常表現(xiàn)為肝內(nèi)多發(fā)不均勻低密度影，腫瘤合并出血壞死時(shí)可形成囊實(shí)性液化區(qū)。作為一類富血供腫瘤，腫瘤在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描早期多有不均勻強(qiáng)化，后期逐步轉(zhuǎn)變?yōu)榈让芏然虻兔芏扔埃Ｐ枧c血管瘤鑒別[6]。

PHNENs在MRI的T1加權(quán)像表現(xiàn)多為邊界清楚的不均勻低信號，T2加權(quán)像等高信號，中心可見規(guī)則高信號區(qū)。若MRI顯示血管侵犯及淋巴結(jié)腫大或壞死征象，則傾向于NECs診斷[7]。

生長抑素受體閃爍顯像(somatostatin receptor-scintigraphy,SRS)對NENs診斷的敏感性和特異性分別是90%和80%[8]。大多數(shù)NENs表達(dá)生長抑素受體(somatostatin receptor,SSTR)，常被作為放射性核素顯像的靶點(diǎn)。用放射性核素標(biāo)記的生長抑素類似物 (somatostatin analogues,SSAs)與腫瘤表面的受體特異性結(jié)合使腫瘤顯像，除標(biāo)記全身病灶外，還能評估腫瘤SSTR亞型的表達(dá)[8]。這對于選擇針對不同亞型的相關(guān)治療方案有重要意義， 如肽受體放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)以及生長抑素類似物治療。

PET/CT對NENs診斷的特異性和敏感性均優(yōu)于SRS。針對不同結(jié)合靶點(diǎn)的顯像劑可增強(qiáng)PET/CT檢出率。其中68鎵PET/CT對NENs針對性高，是G1/G2目前檢出率最高的檢查手段。使用68鎵-DOTA-SSTR PET/CT不僅能明確原發(fā)腫瘤位置，而且對微小轉(zhuǎn)移灶的敏感性高，對PHNENs患者的分期及預(yù)后判斷有意義[9]。

五、診斷

PHNENs的診斷主要依據(jù)為病理學(xué)診斷，同時(shí)需排除肝外原發(fā)病灶。免疫組化標(biāo)志物是病理診斷的主要依據(jù)，其中嗜色粒蛋白A (chromogranin A,CgA)和突觸素(synaptophysin,SPY)表達(dá)特異性最高。SSTR2、O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)表達(dá)也是NENs的診斷依據(jù)之一。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、CgA、Syn三項(xiàng)標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用可提高PHNENs的診斷率[10]。 NENs常用的免疫組化標(biāo)記物意義見表1。目前仍無法通過免疫組化標(biāo)志物確定肝內(nèi)病灶是PHNENs還是轉(zhuǎn)移性NENs，確診PHNENs仍需排除肝外器官病灶。

六、治療

(一)手術(shù)治療 外科手術(shù)是治療局部可切除PHNENs的主要手段[4]。ZharIg A等報(bào)道的73例PHNENs患者，術(shù)后5年和10年生存率分別為80%和75%。對于腫瘤復(fù)發(fā)的患者，再次手術(shù)切除組的生存時(shí)間也優(yōu)于非手術(shù)組，可獲得良好的長期生存[16]。對于不可切除腫瘤患者，可先行新輔助化療以期達(dá)到減瘤或降期的轉(zhuǎn)化效果，Ⅱ期行腫瘤切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃[4]。

(二)局部治療 PHNENs局部治療包括消融和經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞術(shù)(transarterial embolization，TAE)。對于小于5cm的肝腫瘤，消融可獲得較好效果，而較大的腫瘤多選擇栓塞治療[17]。

TAE可作為手術(shù)無法切除的PHNENs的常規(guī)治療方法。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)與經(jīng)肝動(dòng)脈單純栓塞(transarterial bland embolization,TABE)顯示出相似的疾病控制率和生存期[18]。Jia Z等在一項(xiàng)納入870名NENs肝轉(zhuǎn)移患者研究中，提出90釔經(jīng)肝動(dòng)脈放療栓塞(transhepatic arterial radiotherapy embolization,TARE)可作為不可切除肝轉(zhuǎn)移NENs患者的替代療法[18]。另一項(xiàng)多中心研究分析認(rèn)為行TARE的患者住院時(shí)間較短，而TACE短期疾病控制率較高，兩者長期療效相當(dāng)[19]。

(三)化療 以鏈脲佐菌素為基礎(chǔ)的藥物治療是NENs的首選化療方案。替莫唑胺可作為單藥方案使用，也可分別聯(lián)合沙利度胺、貝伐單抗、卡培他濱(CAPTEM)[20]，或聯(lián)合放療。一項(xiàng)對25例以替莫唑胺為基礎(chǔ)治療的回顧性研究中[21]，低分化NECs患者的中位無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)為6個(gè)月，中位總生存期(overall survival,OS)達(dá)到22個(gè)月，顯示了較好療效。Ramirez RA等認(rèn)為CAPTEM能延長轉(zhuǎn)移性NETs患者生存期，可作為晚期NETs患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案[20]。

其他化療方案多以鉑類為基礎(chǔ)，如FOLFOX, CAPEOX、順鉑/依托泊苷或卡鉑/依托泊苷等[4]。一項(xiàng)單中心回顧性研究[22]認(rèn)為，對鉑類方案進(jìn)展后的NECs患者，再使用FOLFOX仍有一定療效。中位PFS為4.5個(gè)月，部分緩解5例(29%)，病情穩(wěn)定6例(35%)，病情進(jìn)展6例(35%)，OS為9.9個(gè)月。2021年一項(xiàng)法國多中心研究顯示，F(xiàn)OLFOX 方案對進(jìn)展期分化好的消化系統(tǒng)NENs具有較好療效，其中對胰腺NENs患者客觀有效率(objective response rate,ORR)為30%，為外科手術(shù)帶來機(jī)會(huì)[23]。因此，臨床醫(yī)生對有潛在轉(zhuǎn)化降期手術(shù)的患者，傾向選擇ORR高的方案如FOLFOX。如以延長患者PFS和OS為治療目標(biāo)，多選擇替莫唑胺等為基礎(chǔ)的方案。 如按分期選擇方案，有研究建議對G1、G2期患者采用氟尿嘧啶聯(lián)合鏈脲霉素。對病灶轉(zhuǎn)移擴(kuò)散者應(yīng)用CAPTEM。對Ki67>55%患者，建議奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案[24]。

表1 NENs常用的免疫組化標(biāo)志物及意義

(四)生長抑素類似物(SSAs) SSAs控制腫瘤生長的機(jī)制是抑制激素分泌，抑制細(xì)胞增殖，延緩腫瘤生長。化療或靶向治療不可耐受或者達(dá)到平臺期的患者，可用生長抑素作為維持治療，達(dá)到PFS獲益目的[25]。2021年NCCN指南建議對部分ki-67<55%、生物行為良好的G3 NETs可采用SSAs治療[4]。但NECs大多不表達(dá)SSTR，且Ki67指數(shù)較高，生長迅速，因此不建議SSAs治療。

(五)肽受體放射性核素治療(PRRT) PRRT也以生長抑素受體為基礎(chǔ)。90釔-DOTA-TOC通過靜脈注射，與靶細(xì)胞上的生長抑素受體結(jié)合，并通過輻射引起細(xì)胞毒性作用[26]。目前臨床上較多使用單一的放射性核素177镥，對病變區(qū)域集中進(jìn)行短范圍、低能量輻射。日本學(xué)者回顧性研究了35例晚期NENs患者接受PRRT，一組使用90釔-DOTA-TOC和177镥-DOTA-TOC交替治療，另一組單一使用177镥-DOTA-TOC。兩組患者的ORR分別為56.2%和31.6%，中位PFS分別為14.1個(gè)月和11.0個(gè)月。兩組PRRT治療均顯示出較高的ORR和良好的PFS[26]。

(六)靶向治療 NENs的靶向治療目前集中于mTOR受體和控制腫瘤血管生成兩個(gè)靶點(diǎn)。mTOR抑制劑依維莫司通過阻斷細(xì)胞PI3K-Akt-mTOR 傳導(dǎo)通路，具有抑制腫瘤細(xì)胞生長、腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)代謝及腫瘤血管生成的三重作用。在非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中依維莫司為二線治療[27]。

舒尼替尼通過抗血管生成抑制腫瘤生長，同時(shí)直接攻擊腫瘤細(xì)胞，已在胰腺NETs中完成了三期臨床試驗(yàn)并被證明延長晚期胰腺NETs患者PFS[27]，在非胰腺NETs中的臨床效果還有待研究。索凡替尼在胰腺和非胰腺的NETs患者均完成了三期試驗(yàn)，成為第一個(gè)全覆蓋的抗血管生成靶向藥物。具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)的雙重效應(yīng)，可用于無法手術(shù)切除的局部晚期且分化良好(G1、G2)的NETs患者[28]。目前尚無對于PHNENs的療效數(shù)據(jù)。

(七)免疫治療 目前不推薦免疫治療作為NENs的一線方案，但較多臨床試驗(yàn)正在研究PD-1或PDL1抑制劑在NENs的治療潛力。一項(xiàng)納入40例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NENs患者的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，托帕利單抗對Ki-67>10%的化療難治性晚期轉(zhuǎn)移性NENs，顯示較好的安全性和持久的抗腫瘤活性[29]。帕博利珠單抗可作為晚期腫瘤突變高負(fù)荷患者的治療選擇[6]。一項(xiàng)PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療晚期NECs研究中，45例患者ORR為11.1 %，中位PFS為5.8個(gè)月，10個(gè)月PFS為25.5%，顯示一定療效，且耐受性好，可作為晚期NECs標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗后的二線治療[29]。目前，針對NENs的免疫治療臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，療效有待探索。

(八)肝移植 肝移植是治療不可切除肝臟NENs患者的有效方法。Moris D等報(bào)道彌漫性肝轉(zhuǎn)移的NENs患者肝移植術(shù)后5年生存率達(dá)63%[30]。然而，NENs肝轉(zhuǎn)移患者肝移植的病例總數(shù)偏少，PHNENs肝移植后長期生存數(shù)據(jù)更少，筆者所在移植中心于2019年3月對一例巨大PHNEN患者實(shí)行拯救性肝移植，至今存活36個(gè)月。供體重度短缺仍是制約NENs患者選擇肝移植的主要障礙。

七、小結(jié)

PHNENs病例較為罕見，隨著NENs近年來發(fā)病率和檢出率的逐年上升，PHNENs越來越被臨床工作者重視，針對PHNENs的臨床診斷和治療有待深入探索。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。