失代償期肝硬化的新定義

姜紹文 章正蘭 謝青

作者單位：200025 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院感染科

定義慢性疾病的發展分期及其預后具有極其重要的臨床意義，因為這構成了指導臨床管理決策的基礎。幾十年來，人們認為肝硬化的自然史以疾病預后的分水嶺為標志，即與門靜脈高壓和肝功能損害相關的并發癥的發生發展，如消化道出血、肝性腦病、黃疸和腹水形成。肝硬化病程可以分為2個不同的臨床階段：無癥狀的代償期，患者生活質量保留，中位生存時間超過12年；失代償期，以發生肝硬化并發癥為標志，中位生存時間下降至2～4年[1, 2]。因此，不論在臨床實踐中或臨床研究中失代償被公認為肝硬化患者死亡風險最重要的分層因素。然而，盡管失代償對疾病預后的重大意義幾乎已達成一致，但對失代償的定義仍缺乏相應的共識。在一個包含了91項研究的關于失代償預測因素的系統綜述中，失代償的定義是基于以下事件的6種不同的組合形式：腹水形成、消化道出血、肝性腦病、黃疸、肝細胞肝癌、Child-Pugh評分升高、凝血酶原時間延長、食管胃底靜脈曲張、需要使用利尿劑[3]。但包含腹水、消化道出血、肝性腦病和黃疸在內的多種事件的任意組合形式被80%的研究納入到失代償的定義中。因此人們需要對失代償達成一致的定義。本文將失代償期肝硬化定義為目前存在或曾經發生過腹水、消化道出血、肝性腦病或黃疸等事件中的任何一項或幾項。

盡管將肝硬化分為代償期和失代償期在臨床上是合理的，但這過度簡化了疾病的臨床病程，其包括了多種預后不同的亞組人群。事實上，失代償的臨床結局取決于失代償事件的類型和數目。腹水是最常見的首次失代償事件，在36%的患者中單獨出現，在37%的患者中與其他并發癥合并存在[4]。因此，腹水在73%的患者中標志著疾病進展至失代償期，從而被廣泛認為是肝硬化失代償的標志事件。另外，和單獨存在食管胃底靜脈曲張破裂出血相比，腹水患者的臨床結局更差，而腹水合并消化道出血的預后最差[5, 6]。與這些發現相一致，Inception隊列研究顯示，只有消化道出血的失代償肝硬化患者5年死亡風險為20%，任何非消化道出血的單一并發癥患者(主要為腹水)為30%，任何≥2項失代償事件的患者為88%[7]。在一項肝硬化全病程的綜合風險分層中，上述3種情況分別被定義為3期、4期、5期，而1期指無消化道靜脈曲張的代償期肝硬化，2期指存在消化道靜脈曲張的代償期肝硬化，其5年死亡風險分別為1.5%和10%[7]。

有人建議納入處于進一步失代償狀態的非常晚期的患者以增加失代償肝硬化風險評估區分度。2項薈萃分析結果顯示，失代償肝硬化患者發生感染和腎功能衰竭的1年病死率為63%[8, 9]。細菌感染和全身炎癥可誘發或加重失代償和肝臟以外的器官功能障礙，在肝硬化整個病程中發揮關鍵作用，而循環障礙和腎功能障礙為主要臨床表現。美肝會門脈高壓指南提議，該疾病狀態應包括復發性靜脈曲張破裂出血、難治性腹水、低鈉血癥、肝腎綜合征、復發性肝性腦病和黃疸。這種疾病進展以嚴重的臨床惡化、極高水平的炎癥標志物和極高的病死率為特征，1年病死率60%～80%[8, 9]。

一、CANONIC和PREDICT研究

近期2項肝硬化急性失代償的大規模觀察性隊列進一步加深了人們對失代償期肝硬化臨床病程的理解。第一個為CANONIC研究[10]，旨在建立慢加急性肝衰竭(ACLF)的診斷標準，它引入了急性失代償(AD)的概念作為肝硬化失代償的一種獨特臨床表現，定義為以下≥1種主要并發癥的急性發生：首發或2周內復發的2級或3級腹水、起病前神智正常的患者首發或復發的肝性腦病、急性上消化道出血和任何類型的急性細菌感染。因此，AD的概念本質上是基于并發癥發作的快速性，而失代償的定義也是建立在這些并發癥的基礎上。這種臨床表現的快速性已在住院患者中被觀察到，其中73%已經歷過失代償事件(CANONIC)。此外，CANONIC研究引入了細菌感染作為AD的定義事件之一。盡管細菌感染傳統意義上不被作為失代償的標志事件之一，但因細菌感染在肝硬化患者中發生率高、與細菌易位和白細胞功能受損有關，CANONIC研究認為感染是肝硬化失代償的標志，并將其引入AD的定義之中[11]。而且，一旦發生細菌感染，即使感染最終得以控制，肝硬化患者的預后仍會進一步惡化[12]。

雖然需要住院治療沒有包含在AD的診斷標準中，但只有住院患者被納入了CANONIC研究中。這或許代表著一種選擇偏倚的來源，因為決定一個患者是否住院治療的標準是主觀的，可能因醫院的不同而發生變化。此外，那些臨床表現為AD卻沒有住院治療的患者，在總體患者中的占比及臨床結局情況仍不明確。

由CANONIC研究提出的、在肝硬化失代償風險分層方面邁進的重要一步，是基于器官功能衰竭(肝臟、腎臟、神經系統、循環系統、凝血系統和呼吸系統)發生發展的ACLF的定義。根據是否存在1個、2個、或≥3個器官功能衰竭，ACLF由器官功能衰竭的數目分為1級、2級或3級。ACLF患者比AD患者的短期預后更差：無ACLF的AD患者，其28天病死率約5%；住院時存在ACLF的患者，根據ACLF的分級病死率在22%～77%。考慮到入院一周后的最終診斷，患者28天病死率的發生范圍從AD的6%進一步擴大到了3級ACLF的92%[13]。

從根據白細胞計數、C反應蛋白或促炎癥細胞因子水平等間接指標評估的全身炎癥程度、血清白蛋白轉錄后異常、Child-Pugh評分和MELD評分等常用預后評分系統評估的肝硬化嚴重程度、肝外器官功能障礙和衰竭等角度出發，幾項研究確認了AD相對于代償期肝硬化、穩定性失代償期肝硬化或ACLF而言是一個獨特的疾病實體[14, 15]。實際上AD清楚地位于代償期、穩定性失代償期和ACLF之間。另外，CLIF-C ADs[16]預后評分系統可更加準確地預測無ACLF的AD患者的3個月病死率，該評分不同于傳統的Child-Pugh評分、MELD評分和MELD-Na評分，而是基于年齡、血清鈉、白細胞計數、肌酐和國際標準化比值(INR)。

第二項研究，即PREDICT研究，關注的是AD發生后3個月內的臨床事件及3個月、12個月的死亡風險[17]。與CANONIC研究相似，它納入的也是住院患者，其中80%曾發生過失代償事件。不考慮肝硬化病因的情況下，該研究確認了AD三種不同的臨床病程：①ACLF前期(pre-ACLF)，即在隨訪期間進展為ACLF；②不穩定性失代償期(UDC)，隨訪期間未發生ACLF，但至少再住院治療一次；③穩定性失代償期(SDC)，既沒有進展為ACLF，也沒有再次住院治療的需求。從3個月、12個月病死率的角度看，這些患者被清晰地分為下列亞組：穩定性失代償期組，0%～9.5%；不穩定性失代償期組，21%～35.6%；ACLF前期組，53.7%～67.4%。全身炎癥的間接標志物，如白細胞計數、血清C反應蛋白水平等，從穩定性失代償期到ACLF前期進行性升高。這些標志物在穩定性和不穩定性失代償期肝硬化患者中隨著時間推移傾向于逐漸下降，而在ACLF前期的住院患者中則持續升高。基于這些發現，目前認為全身炎癥在AD的發生、復發以及進展至ACLF的過程中發揮著主要作用，是這種病理生理機制的極端表現。

二、肝硬化失代償期的新定義：急性失代償和非急性失代償

來自CANONIC和PREDICT研究的AD概念使我們對失代償期肝硬化臨床病程的理解取得了重大進展。此外，對PREDICT研究數據庫的一項分析揭示了誘發因素是如何影響AD的分型及其臨床結局的[18]。事實上，和無ACLF的AD隊列相比，AD-ACLF隊列中可識別的誘因事件更多見(71% vs 38%)，酒精性肝炎、細菌感染是最常見的誘因事件，但與3個月病死率更加顯著相關的是誘因事件的數量，而不是事件的類型。然而，仍然存在很多需要進一步完善的方面。更可取的AD定義應該基于客觀的臨床標準，包括肝功能和其他器官功能障礙的嚴重程度。第二個問題在于AD對肝硬化臨床病程的真實影響。盡管我們從CANONIC和PREDICT的研究中得知，大約1/4的AD患者既往沒有失代償史，其在代償期和失代償期患者中的發生率仍未確定。在這樣的臨床背景下，只有一項納入了466個既往伴或不伴失代償病史的門診患者的研究評估了ACLF的發生率[19]：平均隨訪45±41個月后有118人發生了ACLF。失代償期和代償期肝硬化患者ACLF的1年發生率分別為57/305(18.7%)和4/161(2.5%)。遺憾的是這項研究并沒有評估AD的發生率。最后，AD的概念和目前的定義并不適用于進行性發展而來的失代償患者，如很多患者表現為緩慢進展的腹水、輕度的1級或2級肝性腦病、黃疸等。一項納入了1 858個肝硬化患者的歐洲多中心研究的數據(尚未發表)顯示：首次失代償只發生一個失代償事件的患者占58%，發生≥2個失代償事件者占42%[4]。而來自Inception隊列的對應數據分別為73%和27%。這些發現證實了有大約2/3的肝硬化患者首次失代償只發生一個失代償事件[7]，而在CANONIC和PREDICT兩項研究中，AD在大多數患者中則以≥2個失代償事件為特征。Inception隊列以首次診斷肝硬化為研究起點，將闡明相對于非急性失代償(NAD)而言，AD對于肝硬化病程的真實影響，以及首發或復發AD的不同臨床結局。因此，總結目前關于肝硬化臨床病程的研究數據，我們認識到從代償期到失代償期存在2種不同的發展模式(圖1)：①AD：首發或兩周內復發的2級或3級腹水、在起病前神志清楚的患者首發或復發的急性肝性腦病、急性消化道出血、任何形式的急性細菌感染[10]。②NAD：緩慢形成的腹水，輕度1級或2級肝性腦病，非膽汁淤積性肝硬化患者出現進行性加深的黃疸。

圖1 肝硬化失代償期新定義

由此可見AD和NAD在肝硬化臨床病程中的地位不同，AD常表現為進一步發展的失代償，而NAD則主要表現為首次失代償事件(表1)。

雖然黃疸常常被納入NAD的定義中[3]，但它與膽汁淤積性和非膽汁淤積性慢性肝病的相關性使情況并不簡單。事實上，盡管有可靠的資料表明NAD的發展以腹水或1級、2級肝性腦病為標志，關于黃疸作為失代償標志的研究數據卻不足[7]。值得注意的是，在一些研究中黃疸并不被作為失代償的標準[20]，或者即使被納入失代償的定義中，黃疸的診斷標準也不統一，有的依靠臨床評估，有的將其定義為總膽紅素≥3 mg/dL[1, 3, 20]。然而，大多數發表的研究都廣泛地將黃疸納入到失代償的定義中[3, 20-21]，因此我們認為應當將其作為首次NAD發作的標志之一。

肝細胞癌、營養不良、肌少癥、衰弱等其他肝硬化臨床并發癥與不良的臨床預后有關[22]。盡管如此，無特殊情況下這些并發癥從不被當做失代償的標志[22]，因為這些并發癥可以發生在肝臟疾病病程的任何階段，和AD及NAD的發生沒有公認的關聯。而且，目前比較清楚的是食管胃底靜脈曲張所反映的門靜脈高壓的程度，是失代償風險和肝硬化病情嚴重程度增加的最重要標志[7]。然而，即使沒有食管胃底靜脈曲張，臨床顯著門靜脈高壓(肝靜脈壓力梯度HVPG≥10mmHg)仍與肝硬化失代償風險和疾病進展明顯相關，降低門靜脈壓力的干預措施可降低相關風險。但因為HVPG和食管靜脈曲張都可能獨立于明顯的臨床失代償而存在，它們應被視為疾病進展的預測因素，而不是失代償本身的指標。

三、關于失代償期肝硬化的再代償

盡管死亡或肝移植被認為是失代償期肝硬化的2個最終結局，近來再代償已出現在人們的視野中。在有效的病因治療后所有失代償征象均消失的現象并不少見，再代償狀態得以建立。可以想象的到，正如代償期肝硬化成功的病因治療后所展現的那樣，再代償與肝臟纖維化和門靜脈高壓情況改善有關。但再代償狀態的穩定性還遠不能確定。實際上，HCV相關肝硬化患者在持續病毒學應答后2年，發生失代償的風險仍有7%，與基線HVPG≥16 mmHg及既往腹水病史有關[23]。然而為了評估再代償對病程的真實影響及其穩定性，首先需要一個統一的再代償定義。在我們看來，從之前的失代償狀態到再代償需要一個無癥狀的時間段，并且在停止病因治療以外的所有其他醫療措施后，患者有保持再代償狀態的能力。定義再代償狀態時，停止病因治療以外的其他醫療措施的標準是一個至關重要的問題，因為這可能對尚未實現完全再代償的患者造成傷害。這個標準的確認需要專家的共識和前瞻性研究的證實。但門靜脈高壓和肝臟纖維化的無創診斷標志物及肝功能指標應該會是該標準的一部分。我們預計病因治愈會持續改善肝纖維化和門靜脈高壓，甚至逆轉肝硬化，可出現肝功能的再代償，而在病因的持續暴露下，即使使用一些緩解病情的藥物，如長期使用人血白蛋白、β受體阻滯劑或他汀類藥物等，也不會發生再代償[24]。這些藥物唯一的或主要的目標是減少進一步失代償的風險，從而延長生存時間，提高生活質量。因此，我們需要明確進一步失代償風險的精準預測因素以定義再代償。就目前而言，由于存在新發或進一步失代償的風險，從失代償狀態恢復的患者應當接受嚴密的隨訪監測。

表1 肝硬化急性失代償和非急性失代償的定義和特點

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。