特比澳對(duì)肝病合并血小板減少癥患者的療效分析

崔大廣 肖玲燕 史東陽(yáng) 劉永福 張帥 楊凱 鄭以山

作者單位：210000 江蘇 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第二醫(yī)院)

肝病常合并血小板減少癥，其病發(fā)率>60%，血小板減少癥的發(fā)生不僅限制抗病毒治療效果，還會(huì)影響侵襲性手術(shù)的進(jìn)行，因此控制肝病患者血小板減少對(duì)預(yù)后尤為重要[1]。預(yù)防性輸入血小板可有效治療血小板減少癥，但輸入血小板較易出現(xiàn)輸血過(guò)敏反應(yīng)、細(xì)菌污染等不良事件，嚴(yán)重者可能會(huì)出現(xiàn)生命危險(xiǎn)[2]。特比澳又被稱為重組人血小板生成素，可代替血小板輸入療法，安全性較高[3]。本研究采用特比澳治療肝病合并血小板減少癥患者，為肝病合并血小板減少癥治療方案的選擇提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取南京市第二醫(yī)院2020年3月至2021年3月收治的肝病合并血小板減少癥患者120例，使用抽簽法分為對(duì)照組和研究組各60例。對(duì)照組男32例，女28例，年齡(52.7±10.3)歲，慢性肝炎24例，肝硬化14例，肝衰竭12例，肝性腦病10例；研究組男29例，女31例，年齡(53.2±11.1)歲，慢性肝炎26例，肝硬化15例，肝衰竭10例，肝性腦病9例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：由肝病所致，血小板單系減少，簽署了知情同意書，且獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重免疫異常；無(wú)認(rèn)知能力、表達(dá)能力，以及無(wú)法溝通者；心肺嚴(yán)重衰竭者，合并惡性腫瘤。

三、治療方法

兩組患者均行對(duì)癥支持治療，包括抗感染、保肝等。對(duì)照組使用地塞米松(吉林敖東藥業(yè)集團(tuán)延吉股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H22022889)治療，20 mg加入5%葡萄糖稀釋，每日1次，連續(xù)應(yīng)用7 d。研究組使用特比澳(沈陽(yáng)三生制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20050048)治療，15 000 U，皮下注射，每日1次，連續(xù)應(yīng)用7 d。

四、觀察指標(biāo)

①肝功能指標(biāo)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)。②凝血功能指標(biāo)：凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)。③血常規(guī)指標(biāo)：白細(xì)胞(WBC)、紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、總蛋白(TP)、血小板(PLT)。④炎癥相關(guān)指標(biāo)：白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、C反應(yīng)蛋白(CRP)。⑤免疫相關(guān)指標(biāo)：CD4+ T淋巴細(xì)胞、CD8+ T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+。

療效分為完全反應(yīng)、有效、無(wú)效等。完全反應(yīng)：相關(guān)癥狀減退，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，無(wú)出血；有效：相關(guān)癥狀好轉(zhuǎn)，血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L，無(wú)出血；無(wú)效：相關(guān)癥狀無(wú)變化，血小板計(jì)數(shù)無(wú)增加或治療后雖增加但仍<50×109/L。總有效率=(完全反應(yīng)例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

記錄兩組患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、乏力等。對(duì)比兩組患者治療期間生存情況。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組肝功能對(duì)比

治療前兩組ALT、AST、TBil比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組ALT、AST、TBil均明顯下降(P<0.05)，且研究組均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

二、兩組凝血功能對(duì)比

治療前兩組PT、APTT、PTA比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)意義(P>0.05)；治療后兩組PT、APTT均明顯降低，PTA升高(P<0.05)，且研究組PT、APTT均低于對(duì)照組，PTA高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

三、兩組血常規(guī)指標(biāo)對(duì)比

治療前兩組WBC、RBC、Hb、Alb、TP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組WBC、RBC均明顯下降，Hb、Alb、TP均明顯升高(P<0.05)，且研究組患者WBC、RBC低于對(duì)照組，Hb、Alb、TP高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

四、兩組炎癥指標(biāo)比較

治療前兩組IL-1、IL-6、IL-10、CRP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)意義(P>0.05)；治療后兩組IL-1、IL-6、IL-10、CRP均明顯下降(P<0.05)，且研究組IL-1、IL-6、IL-10、CRP均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

五、兩組免疫功能指標(biāo)對(duì)比

治療前兩組CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組CD8+T淋巴細(xì)胞均明顯下降，CD4+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+均明顯上升(P<0.05)，且研究組CD8+低于對(duì)照組、CD4+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+高于對(duì)照組(P<0.05)，見表5。

六、兩組血小板PLT水平對(duì)比

治療前兩組PLT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組PLT水平均明顯上升(P<0.05)，且研究組PLT水平高于對(duì)照組(P<0.05)，見表6。

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)對(duì)比(±s)

表2 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)對(duì)比(±s)

表3 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)對(duì)比(±s)

表4 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較(±s)

表5 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)對(duì)比(±s)

表6 兩組血小板PLT水平對(duì)比(±s)

七、兩組臨床療效對(duì)比

對(duì)照組治療完全反應(yīng)37例，有效11例，無(wú)效12例，總有效率80.00%；研究組治療完全反應(yīng)44例，有效12例，無(wú)效4例，總有效率93.33%；兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.615，P=0.032)。

八、兩組藥物不良反應(yīng)對(duì)比

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為5%(3/60)，對(duì)照組為20%(12/60)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.171，P=0.013)。見表7。

表7 兩組藥物不良反應(yīng)對(duì)比(例)

九、兩組生存情況對(duì)比

對(duì)照組存活率為88.33%(53/60)，研究組存活率為98.33%(59/60)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.821，P=0.028)。

討 論

血小板的平均壽命為1～2周，其不僅具有止血、維持血管壁完整的作用，還與凝血、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，肝病并發(fā)血小板減少癥與患者原發(fā)肝病嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)，因此選擇正確的方法治療血小板減少癥對(duì)提高患者肝病預(yù)后尤為重要[4-6]。特比澳屬于一種血小板生成素，可刺激細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子、巨核細(xì)胞生成，從而達(dá)到升高血小板的目的[7-9]。Mahat等[8]認(rèn)為特比澳對(duì)造血干細(xì)胞移植后延長(zhǎng)的血小板減少癥效果顯著。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用特比澳治療的患者PLT計(jì)數(shù)明顯升高，比地塞米松治療肝病合并血小板減少癥效果更優(yōu)，與Kong等[10]研究結(jié)果相似。

研究認(rèn)為，血小板減少癥發(fā)生過(guò)程中機(jī)體免疫紊亂，與免疫有關(guān)的多種細(xì)胞、細(xì)胞分子均為失衡狀態(tài)，表現(xiàn)為CD8+T淋巴細(xì)胞升高，CD4+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+降低[11-13]。且機(jī)體免疫失衡可誘發(fā)局部炎癥，炎癥貫穿于血小板減少癥整個(gè)發(fā)病過(guò)程，在疾病發(fā)生初期，包括白介素、CRP等在內(nèi)的炎癥相關(guān)指標(biāo)明顯升高，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)亢進(jìn)，進(jìn)而損傷組織、細(xì)胞，隨著機(jī)體病理變化不斷加劇，炎癥相關(guān)指標(biāo)逐漸升高，形成惡性循環(huán)[14-15]。本研究分析特比澳對(duì)肝病合并血小板減少癥患者機(jī)體免疫、炎癥反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示患者免疫異常和炎癥反應(yīng)明顯改善，提示特比澳可能經(jīng)抑制T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少所致的免疫失衡和炎癥相關(guān)指標(biāo)所介導(dǎo)的病理惡性循環(huán)而發(fā)揮治療作用。

本研究結(jié)果顯示，研究組病死率明顯降低，可能與特比澳抑制血小板減少的效果更佳，可降低因血小板減少誘發(fā)的死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。但樣本量較少，可能會(huì)影響結(jié)果的科學(xué)性，在后續(xù)研究中將擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間，得出更具價(jià)值的研究成果。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。