44例肝豆狀核變性患者臨床特征、輔助檢查結果及療效評價

章仁華 江凱 陳永瑩

作者單位：215400 江蘇 太倉市中醫醫院急診外科(章仁華)；南通市第六人民醫院放射科(江凱)；無錫市第五人民醫院影像科(陳永瑩)

肝豆狀核變性(HLD)是基因突變引發的常染色體隱性遺傳疾病，HLD體內編碼P型銅轉運ATP酶減少，銅藍蛋白降低、銅離子排泄減少，兩者體內蓄積后引發癥狀[1-3]。依據體內銅離子蓄積部位，HLD可分為4種臨床類型，診斷時需要結合臨床癥狀及輔助檢查結果[4-5]。檢索現有的文獻及總結臨床經驗，HLD治療在于減少銅離子在體內器官吸收及蓄積[6-7]。流行病學研究顯示，國內HLD發病率高于西方國家，其臨床表現不具備特異性，如若出現誤診或漏診，未經規范化治療，可因肝功能衰竭、神經系統并發癥等相繼死亡[8-10]。本研究通過匯總44例HLD患者臨床特征、輔助檢查結果及療效等病歷資料，旨在加強對該病的認識，以期提高診斷、改善臨床預后。

資料與方法

一、研究對象

收集2007年2月—2021年10月期間HLD患者44例(男28例、女16例)，年齡2～17歲，平均(9.3±3.4)歲，。HLD診斷符合《中國肝豆狀核變性診治指南2021》標準[11]。根據年齡階段，分為學齡前期(<7歲)、學齡期(7～12歲)及青少年期(>12歲)；依據診斷指南分為不同臨床類型[11]。研究為回顧性，未簽署相關紙質知情同意書。

二、研究方法

收集患兒個人信息；記錄初診時臨床病歷資料；制定治療方案，包括治療開始時間、藥物種類及劑量；定期隨訪，項目包括患兒癥狀、實驗室檢查，形式包括但不限于兒科(遺傳)門診復診及入院復查，隨訪時機以HLD確診后接受規范化治療為起始，出現死亡或到達隨訪截止日期(2021年10月)為終止。

三、統計學方法

采用SPSS 24.0進行統計分析。根據資料類型，采用t檢驗、Mann-WhitneyU檢驗或卡方檢驗進行比較。P<0.05為差異有統計學意義

結 果

一、臨床特征

44例HLD患兒學齡前期、學齡期及青少年期分別為6例(13.6%)、34例(77.3%)及4例(9.1%)；肝型、腦型、混合型及其他類型分別為 26例(59.1%)、6例(13.6%)、6例(13.6%)及6例(13.6%)，其中各型起病年齡為(8.4±2.0)歲、(11.2±1.2) 歲、(10.4±2.2)歲及(10.5±1.9)歲，肝型年齡顯著低于其他類型(P<0.05)。肝臟首診癥狀：肝酶異常(升高)37例(84.1%)、黃疸4例(9.1%)、肝脾腫大18例(40.9%)、肝臟彌漫性改變12例(27.3%)、腹水5例(11.4%)及肝硬化3例(6.8%)；神經系統首診癥狀：口齒不清、流涎8例(18.2%)、四肢運動、步態異常或障礙6例(13.6%)、精神異常(性格改變、暴躁、意識障礙等)2例(4.5%)及智力障礙1例(2.3%)；腎臟系統首診癥狀：蛋白尿3例(6.8%)、鏡下或肉眼血尿3例(6.8%)；血液系統首診癥狀：血小板減少4例(9.1%)、貧血2例(4.5%)、白細胞減少2例(4.5%)。

二、輔助檢查結果

HLD患兒K-F環陽性、血銅藍蛋白陽性、24 h尿銅陽性及腹部超聲異常分別為33例(75.0%)、43例(97.7%)、43例(97.7%)及38例(83.4%)。由表1可知，學齡前期K-F環陽性、腹部超聲異常率顯著低于學齡期、青少年期(P<0.05)；由表2可知，肝型K-F環陽性率顯著低于其他臨床類型(P<0.05)。

三、療效評價

按照治療方式的不同，HLD患兒中鋅劑、青霉胺聯合鋅劑治療分別為18例、26例。比較資料可知，兩組治療前24 h尿銅、肝酶正常時24 h尿銅及復發率等差異具有統計學意義(P<0.05)。

表1 各年齡階段HLD患兒輔助檢查結果(%)比較

表2 各臨床類型HLD患兒輔助檢查結果(%)比較

表3 鋅劑、青霉胺聯合鋅劑治療HLD患者療效比較

討 論

匯總既往文獻資料可知，HLD臨床癥狀多樣、首發癥狀各異，給臨床早期診斷帶來困難，造成不少誤診、漏診病例[12]。根據銅離子器官累積差異，呈現出的臨床癥狀也不盡相同，以肝臟癥狀最為突出。HLD肝損傷程度不一，既可表現為常見的肝酶異常，還可以出現嚴重并發癥，包括但不限于肝脾腫大、腹水甚或是肝衰竭[13]。兒童體檢發現肝酶異常時需要警惕HLD發生。HLD神經系統可表現為一系列神經、精神和行為異常，由于該群體主訴病情能力有限，同時與青春期叛逆等鑒別困難，易被忽視。研究表明，HLD神經系統異常存在著肝功能障礙。此外，還有不少病例有血液系統、泌尿系統障礙，如不明原因血尿、蛋白尿。提示HLD患兒多合并數個系統功能障礙，病情復雜多變，診治過程中需全面看待病情，把握重點。

研究表明，角膜K-F環是HLD特征性表現，它是由于銅沉積于角膜后彈力層所引起的[14]。我們發現與血銅藍蛋白、24 h尿銅相比，學齡前期、肝型HLD患兒K-F環均分別顯著低于其他患者，也表明它在診斷HLD中的意義。肝臟是體內銅離子中毒的靶器官及主要沉積部位，腹部超聲對于肝臟情況的判別可以提供有利臨床信息。本組病例中腹部超聲異常率高達88.6%，也說明多數HLD病例確實存在肝損傷，不過需要指出的，學齡前期腹部超聲異常率是明顯低于其他年齡組的，這與該年齡段器官發育相對不成熟、檢查配合不佳等有關。

臨床實踐中，HLD治療主要包括絡合劑、鋅劑，前者以青霉胺為主，主要用于有癥狀HLD患兒的初始、維持治療，而鋅劑常用于維持期治療[15]。比較不同治療方案患者資料，青霉胺聯合鋅劑治療前24 h尿銅、肝酶正常時24 h尿銅均顯著高于單用鋅劑者。不過前者治療后復發率高于后者，這與青霉胺常用于初始HLD病例治療有關，而維持期病例復發風險相對較低。

綜上所述，HLD患兒臨床癥狀常不典型，個體差異較大，以肝臟癥狀最為突出。肝型、學齡前期HLD患者K-F環陽性率、腹部彩超異常率顯著低于其他組病例。單獨應用鋅劑或聯合青霉胺治療均對HLD有效，治療方案優化還需要進一步探究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。