腫瘤細胞減滅術聯合洛鉑術中腹腔灌注治療在老年原發性卵巢癌患者中的應用效果

宗玫，楊影，孫付霞

駐馬店市中醫院婦產科，河南 駐馬店 463000

原發性卵巢癌是指原發于卵巢的惡性腫瘤，腹痛、腹部腫塊、下腹不適均是該病的主要臨床表現。原發性卵巢癌的發病率在女性生殖系統惡性腫瘤中居第3位，僅次于宮頸癌和宮體癌[1]。卵巢癌的解剖部位特殊，且早期無特異性表現，多數患者確診時已處于晚期，因此其治療主要為手術治療聯合輔助化療[2]。腫瘤細胞減滅術是原發性卵巢癌的常用手術方式，但效果并不理想，手術治療后多數患者存在腹腔積液和腹腔轉移，常規化療效果不佳，導致卵巢癌的治療出現瓶頸[3]。術中腹腔灌注是一種選擇性區域化療方式，可清除腹腔游離腫瘤細胞，提高手術治療效果[4]。洛鉑是第3代鉑類抗腫瘤藥物，主要用于小細胞肺癌、乳腺癌的治療，但未廣泛應用于原發性卵巢癌術中腹腔灌注化療[5]。本研究探討腫瘤細胞減滅術聯合洛鉑術中腹腔灌注治療在老年原發性卵巢癌患者中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年6月至2021年6月駐馬店市中醫院收治的老年原發性卵巢癌患者的病歷資料。納入標準：①符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（第四版）》[6]中原發性卵巢癌的診斷標準；②無手術及化療禁忌證；③年齡＞60歲；④意識清晰；⑤臨床資料完整。排除標準：①合并嚴重內分泌系統疾病及傳染性疾病；②入院前接受過其他抗腫瘤藥物治療；③神經及精神異常；④術前給予輔助放化療；⑤合并惡液質及嚴重貧血。依據納入和排除標準，本研究共納入166例患者。根據治療方式的不同將患者分為手術治療組和聯合化療組，每組83例，手術治療組患者采用腫瘤細胞減滅術治療，聯合化療組患者采用腫瘤細胞減滅術聯合洛鉑術中腹腔灌注治療。手術治療組患者年齡60～80歲，平均（68.22±2.12）歲；體重指數16～26 kg/m2，平均（22.35±2.25）kg/m2；腫瘤直徑 2～8 cm，平均（4.01±1.43）cm；病理類型：透明細胞癌38例，漿液性癌26例，黏液性癌19例；臨床分期：Ⅲ期50例，Ⅳ期33例。聯合化療組患者年齡60～82歲，平均（68.26±2.14）歲；體重指數15～24 kg/m2，平 均（22.27±2.22）kg/m2；腫瘤直徑 2～7 cm，平均（4.03±1.40）cm；病理類型：透明細胞癌35例，漿液性癌27例，黏液性癌21例；臨床分期：Ⅲ期45例，Ⅳ期38例。兩組患者的年齡、體重指數、腫瘤直徑、病理類型及臨床分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

手術治療組患者采用腫瘤細胞減滅術治療，于全身麻醉下行剖腹探查術，探查膈面至盆腔腹膜的腫瘤范圍，觀察腫瘤的大小及形狀，行腫瘤細胞減滅術，手術切除范圍為全子宮、大網膜、雙附件、盆腔闌尾，并行淋巴結清掃。

聯合化療組患者采用腫瘤細胞減滅術聯合洛鉑術中腹腔灌注治療，關腹前給予30 mg/m2洛鉑腹腔灌注，以200 ml/min低流量持續灌注，灌注1 h后，縫合關腹。術中嚴密監測患者的生命體征，術后給予70 mg/m2順鉑+150 mg/m2紫杉醇進行常規化療，兩組患者均連續治療6個月。

1.3 觀察指標和評價標準

①比較兩組患者的圍手術期指標，包括手術時間、術中出血量、術中腹腔積液量及住院時間。術中腹腔積液量的計算：通過測量腹腔積液的上下徑、左右徑和前后徑，三數值相乘，再乘以0.5所得數值為腹腔積液的毫升數。②比較兩組患者的T淋巴細胞因子水平。分別于手術前和化療結束后采集兩組患者的空腹靜脈血，抗凝，使用流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群（CD3+CD4+、CD3+CD56+）水平，計算CD3+CD4+/CD3+CD56+。③比較兩組患者的腫瘤標志物水平。手術前和化療結束后，采用酶聯免疫吸附試驗檢測兩組患者的血清人附睪蛋白 4（human epididymis protein 4，HE4）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平。④比較兩組患者的不良反應發生情況，包括惡心嘔吐、心臟毒性、肝臟損傷、神經毒性及骨髓抑制。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 圍手術期指標的比較

聯合化療組患者的手術時間明顯長于手術治療組，術中出血量、術中腹腔積液量均明顯少于手術治療組，住院時間明顯短于手術治療組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者圍手術期指標的比較

2.2T淋巴細胞因子水平的比較

治療前，兩組患者的CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD56+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD56+均高于本組治療前，聯合化療組患者的CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD56+均高于手術治療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者T淋巴細胞因子水平的比較

2.3 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者的HE4、VEGF、CA125水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的HE4、VEGF、CA125水平均低于本組治療前，聯合化療組患者的HE4、VEGF、CA125水平均低于手術治療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表 3）

表3 治療前后兩組患者腫瘤標志物水平的比較

2.4 不良反應發生情況的比較

兩組患者惡心嘔吐、心臟毒性、肝臟損傷、神經毒性、骨髓抑制發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應發生情況的比較

3 討論

卵巢癌容易發生盆腹腔擴散，導致大量盆腔積液，在腫瘤細胞的影響下，老年患者難以耐受常規化療，在一定程度上影響術前輔助治療[7]。對原發性卵巢癌患者術前給予輔助化療可縮小原發病灶，為后期的腫瘤細胞減滅術創造條件。但由于化療藥物穿透腹膜較困難，且部分腫瘤細胞對化療不敏感，難以被徹底清除，因此腫瘤細胞減滅術后患者仍存在腫瘤細胞擴散以及卵巢癌復發的可能[8]。

自20世紀60年代研究者發現鉑類藥物的抗腫瘤活性后，順鉑單獨及與其他藥物聯合用藥方案逐漸應用于卵巢癌的治療，其效果較好，但也存在胃腸道反應，在一定程度上引起患者電解質紊亂和脫水[9]。因此，在使用鉑類藥物治療時，臨床醫師會被迫減少藥物劑量，過早終止后續治療，進而降低了化療效果。洛鉑選用了較穩定的“乳酸”離去基因，其含有兩種非對映異構體混合物，其化學結構是增強抗腫瘤作用的主要因素，且對順鉑耐藥細胞株仍有效果[10]。謝彥和王保慶[11]的研究顯示，腹腔灌注化療是一種局部措施，腹膜的屏障保護功能使大分子藥物在腹腔的擴散和吸收減慢，保證了藥物的高濃度，有效抑制了腫瘤生長。Zhu等[12]研究顯示，化療藥物在肝臟代謝為無毒物再進入血液循環，具有較低的不良反應。本研究結果顯示，聯合化療組患者的手術時間明顯長于手術治療組，術中出血量、術中腹腔積液量均明顯少于手術治療組，住院時間明顯短于手術治療組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。增加腹腔灌注操作雖可顯著延長手術時間，但40～43℃灌注環境有利于促進局部凝血，進而有效減少術中出血量及術中腹腔積液量。本研究結果還顯示，治療后聯合化療組患者的 CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD56+均明顯高于手術治療組，HE4、VEGF、CA125水平均明顯低于手術治療組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。表明腫瘤細胞減滅術聯合洛鉑術中腹腔灌注可有效提高老年原發性卵巢癌患者的機體免疫力，降低腫瘤標志物水平。免疫抑制可導致惡性腫瘤患者疾病進展，術中腹腔灌注化療的化療藥物濃度明顯高于靜脈注射，可最大限度地與靶器官接觸，提高局部抗腫瘤效果，降低對免疫系統的損傷，減少不良反應的發生[13]。腹腔灌注化療可使藥物在腹腔局部保持高濃度，其藥效高于循環途徑給藥的10～1000倍，可有效殺滅腫瘤細胞。高濃度的藥物經過多個系統進入血漿后，可使藥物作用于全身，進而提高治療效果[14-15]。洛鉑屬于非特異性抗腫瘤藥物，具有廣譜、高效、滲透性強的特點，其通過與腫瘤細胞DNA結合，抑制DNA復制過程，使腫瘤細胞發生凋亡[16]。HE4在卵巢癌組織中呈高表達，多存在于腎小管遠端；VEGF可直接作用于血管內皮細胞，提供腫瘤細胞增殖所需的營養物質，促進腫瘤細胞增殖[17-18]。洛鉑腹腔灌注后，化療藥物的滲透可直接殺傷腫瘤細胞，減少靶器官腫瘤負荷，同時還可通過毛細淋巴管進入腹膜后淋巴結，殺傷可能存在的腫瘤細胞，進而起到抗腫瘤作用[19]。此外，本研究結果還顯示，兩組患者惡心嘔吐、心臟毒性、肝臟損傷、神經毒性、骨髓抑制發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。提示洛鉑術中腹腔灌注治療老年原發性卵巢癌患者的安全性較高。

綜上所述，腫瘤細胞減滅術聯合洛鉑術中腹腔灌注可有效改善老年原發性卵巢癌患者的圍手術期指標，提高機體免疫力，降低腫瘤標志物水平，且安全性較高。