肺癌化療患者中心靜脈導管相關靜脈血栓形成的危險因素分析

趙佳，李夢，代蓁蓁

鄭州大學附屬腫瘤醫院/河南省腫瘤醫院放療科，鄭州 450003

肺癌是目前全球范圍內影響人們身心健康的主要惡性腫瘤之一，是大多數國家重要的醫療衛生負擔[1]。全球癌癥統計結果顯示，2020年全世界肺癌的新發病例220.8萬例，在全部惡性腫瘤中居第二位；2020年肺癌死亡病例179.6萬例，在全部惡性腫瘤中居第一位[2]。中國的癌癥統計結果顯示，2015年中國肺癌新發和死亡病例分別有78.7萬例和63.1萬例，在各種惡性腫瘤中均居第一位[3]。同時，研究顯示，中國肺癌的病死率處于穩定上升的趨勢之中[4]。對于適合的患者，外科手術切除仍是肺癌根治的主要選擇，但對于那些尚不能手術切除的患者以及手術之后的患者，化療是重要的輔助治療手段，甚至是唯一的治療手段[5-6]。由于化療藥物對外周靜脈有很強的刺激作用，常導致靜脈穿刺部位發生靜脈炎、組織壞死等，極大地影響了化療的順利進行，并影響患者治療的信心[7]。中心靜脈導管可以使化療藥物更迅速地進入體內分布，避免外周靜脈的刺激和對皮膚軟組織的損傷，也避免外周靜脈反復穿刺。但置入的中心靜脈導管屬于外源性物質，對凝血系統有一定的激活作用，在置管過程中需要進行一定程度的抗凝治療。然而，惡性腫瘤患者常呈高凝狀態，容易在外源性刺激下在中心靜脈導管周圍形成血栓，即導管相關靜脈血栓（catheter related thrombosis，CRT）[8]。一旦形成CRT，一方面可導致中心靜脈導管阻塞，導致后續治療困難，增加患者痛苦和醫療成本；另一方面，一旦血栓繼續增長、脫落，向右心房、右心室移行，進一步隨血液進入肺動脈及其分支，可導致急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE），引起頑固性低氧血癥甚至呼吸衰竭、猝死[9]，因此，目前臨床上對CRT較為重視。本研究探討肺癌患者化療期間CRT的危險因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年3月至2022年6月在河南省腫瘤醫院接受化療的肺癌患者的病歷資料。納入標準：①年齡≥18歲；②明確診斷為肺癌；③首次因肺癌接受藥物化療；④在中心靜脈導管置管前無明顯證據提示或診斷有靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）和APE；⑤中心靜脈導管拔除前復查D-二聚體；⑥臨床資料完整。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并自身免疫性疾病，特別是血管炎性疾病；③合并凝血功能障礙。根據納入、排除標準，共納入108例肺癌患者，按術后住院期間是否發生CRT分為血栓組（n=23）和對照組（n=85）。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 CRT的診斷標準

CRT的診斷依據血管超聲檢查結果，有以下表現時，診斷為CRT：被檢查靜脈血管腔內可見強弱不等的實性回聲，該部位遠端血管腔直徑增加，近端無血流信號或血流信號減弱；通過探頭對被檢查靜脈施壓時，不能使血管腔變窄或僅部分變窄；部分血栓表現為血流充盈缺損、周邊有縫隙狀血流信號。患者行靜脈血管超聲的依據為符合下列條件之一：①置管期間復查D-二聚體升高；②術后患者發生胸痛、呼吸困難等可疑肺栓塞癥狀時；③置管期間置管一側肢體非對稱性腫脹；④患者既往有靜脈血栓史。

1.3 數據收集

收集所有患者的一般信息，包括年齡、性別及化療前的身高、體重等；實驗室化驗結果，包括肝功能、腎功能、凝血功能、血常規、D-二聚體等；影像學檢查結果，包括肺癌的部位、大小等；病理學診斷信息，包括肺癌的TNM分期、組織學分型等；治療相關信息，包括手術、放療等；血管超聲檢查結果。本研究主要的評價指標為化療期間是否發生CRT以及可能與CRT相關的臨床資料。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0統計軟件進行數據處理。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；影響因素分析采用多因素Logistic回歸模型分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征的比較

血栓組與對照組患者年齡、D-二聚體、組織學分型和TNM分期比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 血栓組與對照組患者臨床特征的比較

2.2 肺癌患者化療期間發生CRT影響因素的多因素分析

將表1中差異有統計學意義的因素作為自變量，CRT作為因變量，進行多因素Logistic回歸模型分析，結果顯示，年齡≥65歲、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、組織學分型為腺癌、D-二聚體＞0.5 mg/L均是肺癌患者化療期間發生CRT的危險因素（P＜0.05）。（表2）

表2 肺癌患者化療期間發生CRT影響因素的多因素分析

3 討論

隨著中國吸煙人數的增多、體檢的普及，越來越多的肺癌患者被診斷，加之醫保政策的不斷優化，獲得治療的肺癌患者例數顯著增長[10]。在肺癌的治療中，早期肺癌以手術為主，可以聯合化療、放療、生物靶向治療等；而對于中晚期肺癌，往往需要先進行化療、放療或生物靶向治療，使腫瘤縮小到一定程度后再進行手術治療，對于少數無法手術的患者，則可以考慮藥物治療，其中最重要的就是化療[11]。然而，化療常需要進行中心靜脈置管，導致CRT的病例數量顯著增加。本研究結果顯示，在108例接受化療的患者中，有23例發生CRT，發生率為21.3%。對這些患者進行回顧性分析，結果顯示，血栓組與對照組患者年齡、D-二聚體、組織學分型和TNM分期比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。對這些變量進行二分類賦值后，多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡≥65歲、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、組織學分型為腺癌、D-二聚體＞0.5 mg/L均是肺癌患者化療期間發生CRT的危險因素。

關于肺癌患者化療期間CRT的發生率，目前的研究結果之間差異較大。董鮮桃等[12]觀察了肺癌患者化療期間上肢靜脈CRT的發生情況，結果顯示，296例患者中，51例發生上肢靜脈CRT，發生率為17.2%。在一項關于低分子肝素預防肺癌化療患者VTE的Meta分析中，納入了7個隨機對照研究，共4075例肺癌患者，使用低分子肝素組患者VTE發生率為4.98%（104/2090），而對照組VTE的發生率為8.82%（175/1985），如果除去下肢深靜脈血栓和肺栓塞，那么可以預計在這個Meta分析中，未使用低分子肝素的患者中CRT總發生率至少在8.82%以下[13]。在范華穎和方怡[14]的研究中，184例患者中16例發生CRT，發生率為8.70%。與此接近的還有Chen等[15]的研究，在758例肺癌化療患者中，發現了55例CRT，發生率為7.26%。相對較低的是Kang等[16]的研究，328例患者中17例發生CRT，發生率為5.18%。陳林等[17]的研究分析了1538例患者的臨床資料，結果顯示，CRT發生率為2.47%。本研究中，CRT的發生率顯著高于上述研究。深入分析原因，主要有以下幾點：第一，本研究中的患者平均年齡顯著高于以上部分研究；第二，本研究中Ⅲ～Ⅳ期患者的比例更高；第三，本研究中腺癌患者的比例更高；第四，本研究中手術的患者比例更高；第五，本研究中有相當一部分患者沒有使用低分子肝素進行預防性治療。

本研究結果顯示，老年（≥65歲）可顯著增加肺癌患者化療期間CRT的發生風險。在很多關于血栓的研究中，老年都是發生血栓的危險因素之一[18-21]。其原因主要是老年患者常合并一些基礎疾病，這些基礎疾病與血栓的發生有密切關系，如高血壓、糖尿病等；其次，老年患者內皮功能下降，生理性抗凝功能下降；第三，老年患者特別是惡性腫瘤患者，身體常處于負氮平衡，肌肉萎縮、肌張力下降，對肢體靜脈的擠壓作用下降，加之活動減少，容易形成肢體靜脈血栓。本研究還發現Ⅲ～Ⅳ期及腺癌也會顯著增加CRT的發生風險，這可能與腫瘤患者的高凝傾向有關，越是晚期、惡性程度高的腫瘤，其高凝傾向可能越明顯，而且患者可能更虛弱，更容易形成血栓[22]。此外，置管前D-二聚體升高也會顯著增加CRT的發生風險。D-二聚體升高往往提示體內有血栓形成，但也可能與腫瘤或感染等非血栓狀態有關[23-25]。但應當注意，超聲未發現血栓，可能是血栓在形成與溶解的動態變化過程中，或者血栓還沒有完全形成的早期，對于D-二聚體升高的患者，應當密切監測，及時發現血栓，避免發生嚴重的并發癥。本研究發現的幾個危險因素都是臨床實踐中容易獲得的信息，在臨床實踐中，可以適當參考使用，但需要進一步的前瞻性研究進行證實。

綜上所述，本研究通過回顧性分析發現，肺癌患者在化療期間發生CRT的概率可能較高，應當引起臨床的充分重視，同時年齡、TNM分期、組織學分型以及D-二聚體與CRT密切相關，應注意篩查高危患者。