基于列線圖探討血清學標志物在肺癌和肺結核鑒別診斷價值

李琛 嚴磊 魯一帆 王子玉 毛全 朱冰

肺結核(Pulmonary tuberculosis，PTB)和肺癌(Lung cancer， LC)是較為常見的肺部疾病。臨床實踐中，二者具有相似的臨床及放射學表現，鑒別診斷存在困難[1]。PTB誤診為LC導致不必要的手術和經濟成本，并損害個體抵抗力。相反，LC的延遲診斷將延誤治療，導致腫瘤進展。因此，準確區(qū)分二者尤為關鍵。隨著分析方法的發(fā)展，基于多種標記物的數學模型構建在醫(yī)學領域的應用逐漸廣泛[2]。以往的研究整合CT圖像特征[3]和PET/CT放射組學特征[4]建立預測模型對PTB和LC進行鑒別診斷。雖然上述研究建立的預測模型表現出一定的診斷性能，但是，放射組學特征的獲取需要一定的技術，不能在基層醫(yī)院廣泛的推廣。基于此，本研究旨在基于血清學標志物建立和驗證一個區(qū)分PTB和LC的臨床預測模型，便于臨床實踐。

資料與方法

一、研究對象及實驗分組

對PTB患者和LC患者血液學檢查(包括血常規(guī)，生化檢查，凝血功能)進行回顧性分析；選取2016年1月至2021年12月于湖北省中西醫(yī)結合醫(yī)院胸外科確診的PTB患者(n=110例)和LC患者(n=129例)，所有患者均經病例確診為PTB或LC。納入標準：①年齡≥18歲；②簽署知情同意書。排除標準：①診斷為其他腫瘤，肺轉移癌，肺外結核；②有LC手術史或接受放化療；③血液學檢查結果缺失。將所有患者按2：1的比例隨機分為訓練組和內部驗證組。本研究經湖北省中西醫(yī)結合醫(yī)院倫理委員會批準((2022)倫審[科]第(013)號)，所有受試者均簽署知情同意書。

二、數據收集

從電子病歷系統中獲取患者的臨床信息，包括人口統計學數據、客觀癥狀、放射學和實驗室特征。從電子病歷系統中獲取以下臨床特征：人口統計學特征(年齡和性別)、客觀癥狀(咳嗽，發(fā)熱，咳痰等)和實驗室指標。此外，一些臨床實踐中常用的比率被自動計算并納入本研究, 如乳酸脫氫酶/腺苷脫氨酶比率(Lactate dehydrogenase to adenosine deaminase Ratio, LAR); C-反應蛋白/白蛋白比率(C-reactive protein to albumin Ratio, CAR)。

三、統計學方法

采用SPSS(Version 22.0; Chicago, IL, USA)進行數據分析。連續(xù)變量用均數±標準差表示，分類變量用絕對值(n)和百分比(%)表示。連續(xù)變量(年齡和血液學檢查指標)的組間差異采用兩獨立樣本t檢驗。分類變量(性別)的比較采用卡方檢驗(χ2)檢驗。采用ROC曲線分析(曲線下面積(AUC)>0.6)、單因素Logistic回歸分析、多因素logistic回歸分析篩選構建模型所需的變量。使用R software (版本：4.1.0) 中的“rms包”、“mstate包”構建列線圖，采用擬合優(yōu)度檢驗和決策曲線對預測模型進行評價和驗證。P<0.05具有統計學意義。

結 果

一、人口學特征

本研究共納入湖北省中西醫(yī)結合醫(yī)院110例PTB患者和129例LC患者，按照2 ∶1的比例隨機分為訓練組(PTB=73，LC=86)和內部驗證集(PTB=37，LC=43)。訓練組和內部驗證組中的臨床和人口統計學特征(如表1)所示。

表1 訓練組和內部驗證組的人口統計學特征

二、訓練組中血清學標志物的評價與篩選

在訓練集中，經過t檢驗、ROC分析(AUC>0.6)、單因素Logistic回歸分析、多因素Logistics回歸分析以及結合現有文獻報道，本研究最終確定了5個有價值的指標，即AFU, LDL, TT, LDH/ADA比率,CRP/ALB比率。隨后利用該5個指標建立預測模型。相關結果(見表2)和(表3)。

表2 PTB患者和LC患者模型預測指標的表達水平差異

表3 多因素Logistic回歸分析中差異顯著變量

三、基于列線圖臨床預測模型的構建與驗證

在多元邏輯回歸的基礎上，我們建立了鑒別PTB和LC的列線圖(圖1)。由圖2A可知，該診斷列線圖表現出良好的鑒別診斷能力(AUC：0.905；95%CI：0.847～0.962；特異性：92%；敏感性：76.9%)。校準曲線顯示，該列線圖具有良好的校準能力(圖3A)。此外，我們還采用臨床決策曲線(DCA)評估診斷列線圖的臨床效用(如圖4)所示，如果閾值概率為0.25，PTB患者或LC患者使用該診斷列線圖比均進行手術切除或均不進行手術切除將獲益更多。

圖1 PTB與LC鑒別診斷預測模型列線圖

圖2 PTB與LC預測模型ROC曲線

圖3 PTB與LC預測模型擬合優(yōu)度檢驗

圖4 PTB和LC鑒別模型決策曲線分析

在內部驗證集中，該預測模型也表現出良好的鑒別能力(AUC：82.1%；95%CI：0.722～0.921；特異性：86.0%；敏感性：70.7%)(圖2B)。此外，該預測模型在內部驗證集中也展示出了較好的校準性能(圖3B)。

討 論

PTB和LC是兩種截然不同的疾病，其治療是完全不同，但是二者具有相似的臨床表現和放射學表現，增加了臨床診治工作的難度。有研究表明，延誤LC的診斷和治療將會導致更差的預后[5]。可見，精確的診斷PTB或LC對適當、及時的治療尤為重要[6]。目前，PTB與LC鑒別的金標準仍為侵入性活檢，然而，該方法是有創(chuàng)的，存在一定的風險[7]。

以往的研究者不斷嘗試創(chuàng)建一種有效、無創(chuàng)的方法來區(qū)分PTB和LC。然而，沒有一種區(qū)分PTB和LC的方法是完美的。Wang Sufei[8]等人基于臨床特征和血清學指標建立一套鑒別良惡性胸腔積液的預測模型，其AUC，敏感性，特異性分別為0.913,89.1%，82.63%。此外，Du Dongyang[4]等人結合PET和CT特征建立了鑒別PTB和LC的放射組學列線圖，該列線圖展示出了良好的鑒別性能，其AUC，敏感性，特異性分別為0.91, 84%, 74%。盡管上述方法的診斷性相對較高，但對醫(yī)療設備要求嚴格，并不能在大多數醫(yī)院，特別是縣、鎮(zhèn)級醫(yī)院。因此，設計一種簡單可行，且能準確區(qū)分PTB和LC的方法顯得尤為重要。相比之下，本研究所建立的預測模型所涵蓋的指標容易獲取。除此之外，本模型所涉及的指標總成本是合理的，低于CT或者PET。

盡管PTB與LC具有相似的癥狀和臨床表現，但是二者在許多臨床和實驗室特征上面是不同的。然而，單一的臨床特征或實驗室特征并不能很好的區(qū)分PTB和LC，因為單一的臨床特征或實驗室特征具有較低的敏感度和特異度。本研究中，結合了一系列重要參數構建了一個預測模型，以獲得更好的診斷效能。在本研究中，我們根據多元回歸分析結果，選擇最顯著的指標(AFU, LDL, TT, LDH/ADA, CRP/ALB)構建預測模型，本預測模型在訓練集和驗證集均表現出良好的診斷性能。此外，本研究共整合了45個指標，不僅包括常見的血常規(guī)及生化指標，還包括其他研究中報道的比值。如LDH/ADA和CRP/ALB。最近的研究表明，LDH/ADA是結核性胸腔積液和惡性胸腔積液鑒別的有效生物標志物[9]。此外，Zhou Ting[10]等人研究表明，與其他系統炎癥預后評分比較，CRP/ALB是預測LC患者生存率的最佳指標。基于此，本研究選擇這兩種比值作為模型構建的因素之一。本研究中，LDH/ADA和CRP/ALB在PTB和LC的鑒別中表現出較高診斷意義，其AUC分別為0.693, 0.601。

據我們所知，本研究是首次利用實驗室特征建立PTB和LC鑒別診斷預測模型的研究。但本研究還存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性研究，可能存在一定的選擇偏倚。此外，樣本量不足，可能在更大的臨床運用中存在困難，需要進一步擴大樣本量或者前瞻性研究進行驗證。其次，未探究治療后TT、LDL和AFU的變化情況。到目前為止，現有的文獻僅在PTB患者或者LC患者中對TT、LDL和AFU進行單獨研究，未見有對二者進行相互鑒別的文獻報道。TT是臨床上常用的抗凝系統檢測指標之一，其可反應外源性凝血系統是否正常[11]。周波等人研究表明TT雖可以反應機體的凝血狀態(tài)，但其變化情況在肺癌患者和健康人群中無顯著差異[12]。此外，Liesbeth M. Kager等人研究證實肺結核患者全身會處于一個高凝狀態(tài)，相關凝血系統指標顯著高于對照組[13]。上述研究與本研究結果大致相同，即PTB患者TT水平顯著高于LC患者，表明PTB患者比LC患者可能更易發(fā)生心血管事件，可作為二者鑒別指標。LDL是反應機體脂質代謝的指標之一。既往的研究發(fā)現，腫瘤細胞過度增殖會引起機體內脂蛋白水平異常[14]。此外，肺癌患者存在低血膽固醇的傾向與風險[15]，且肺癌患者中LDL水平顯著低于健康對照者[16]。與此同時，Jelena Vekic等人研究證實，LDL在PTB患者和健康人群中無顯著差異，僅在LDL亞型比較中存在差異[17]。該結果與本研究結果大致相符，即PTB患者LDL水平明顯高于LC患者，且可做二者相互鑒別的診斷指標之一。AFU是一種溶酶體酸性水解酶，廣泛存在于人體組織細胞、血液和體液中，參與糖蛋白、糖脂和寡糖的代謝。在原發(fā)性肝癌患者血清中增高，是原發(fā)性肝癌的標志物之一。目前尚無AFU與肺癌的直接報道，有研究表明，AFU2(AUF的亞型之一)是一個潛在的致癌基因，是泛癌預后惡化的指示性生物標記物，其高表可能有助于增加TAMs的浸潤，并于免疫抑制微環(huán)境有關[18]。本研究表明PTB患者AFU水平顯著低于LC水平，與既往的研究大致相符。

綜上所述，本研究綜合分析PTB和LC患者實驗室指標，并建立了一種能夠區(qū)分PTB和LC的診斷模型。為未來的臨床工作提供了一個可用的輔助工具。