銅催化C-O偶聯合成氨基甲酸苯酯

宋家勝,闞 婷，劉 璐,沈 漪,李雨彤

(南京醫科大學康達學院,江蘇 連云港 222000)

氨基甲酸酯類化合物(R2NCOOR’)，作為有機合成中間體，在醫藥、精細化工領域有著重要的應用，尤其在農藥領域，氨基甲酸酯是一類優良的殺蟲劑，廣泛應用于蔬菜農作物的殺菌消毒中[1]。因此氨基甲酸酯類藥物成為了有機合成中重點發展的方向。

氨基甲酸酯的合成方法有很多，如光氣法、氯甲酸酯法、碳酸二甲酯法等。光氣法對設備的要求較高、毒性較大，由光氣生成異氰酸酯，再經醇解或者胺解生成氨基甲酸酯[2]。氯甲酸酯法是指氯甲酸酯和胺脫去一分子氯化氫后合成氨基甲酸酯，雖然避免光氣的直接使用，但在合成氯甲酸酯的過程中也間接使用到了光氣。碳酸二甲酯方法條件溫和，環境友好，與胺類化合物作用生成相應的氨基甲酸酯[3]，但不足之處在于碳酸二甲酯的合成也用到了光氣，并未真正實現綠色化學的目的。羰基化法是以CO2為羰基化試劑與胺生成相應的氨基甲酸酯，該方法綠色環保，合成路線簡單，但該方法需要貴重金屬催化[4]。

過渡金屬催化偶聯反應，作為一種重要的有機合成方法，已成功用于包括C—C鍵和C—O鍵的構筑，金屬催化C—O偶聯合成氨基甲酸酯成為了研究熱點。例如，Nasser等[5]實現了鈀催化鹵代苯與DMF偶聯合成氨基甲酸苯酯；Kumar等[6]實現了銅催化甲酰胺的C-H鍵活化，并通過C-O偶聯反應合成了氨基甲酸苯酯。本文以鄰取代酚為反應物，銅為催化劑，TBHP(過氧叔丁醇)為氧化劑，一鍋法合成了氨基甲酸苯酯，具有條件溫和、反應時間短、原子經濟性的特點，為氨基甲酸酯的合成提供了一種全新思路和方法，反應方程式如圖1。

圖1 銅催化C-O偶聯

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

氣相色譜儀，天美科學儀器有限公司 GC7890Ⅱ;1H NMR、13C NMR核磁共振儀，Varian INOVA UNITY 400 M；氣-質聯用儀，Agilent 6890N 氣相色譜儀、Agilent 5973質譜檢測器。

鄰硝基苯酚、鄰氰基苯酚、對氯苯酚、DMF(阿拉丁試劑，分析純)，亞硝酸鈉、氯化亞銅、秀化亞銅、碘化亞銅、氯化鐵、氯化鎳、乙酸銅、三氟乙酸銅(安耐吉試劑，w>99%)，TBHP(過氧叔丁醇，70%水溶液，麥克林試劑)。

1.2 6-氯-2-羥基偶氮苯的制備

稱取 1.86 g 苯胺，放入 50 mL 小燒杯中，加入 10 g 冰水混合物，再加入 12 mL 2 mol/L 鹽酸溶液。控制燒杯內的溫度在0～5 ℃。若溫度過高，可加入少量碎冰。用玻璃棒不斷攪拌直至苯胺全部溶解變成苯胺鹽酸鹽。將亞酸鈉溶于少量水，冰水浴下緩慢滴加到燒杯中。玻璃棒不斷攪拌，并蘸取少量溶液至淀粉碘化鉀試紙。若試紙變藍，說明亞硝酸鈉過量，反應已完全發生。此時停止滴加亞硝酸鈉溶液，溶液中會出現絮狀物，為苯胺重氮鹽。

另取 100 mL 燒杯，加入 2.4 g 對氯苯酚，加入 10 mL 水及少量的氫氧化鈉，不斷攪拌使溶液pH控制在8～9之間。將第一步所得的苯胺重氮鹽溶液緩慢加入到酚溶液中，不斷攪拌，并控制反應溫度在 0 ℃。隨著重氮鹽的加入，會出現大紅色固體。1.5 h 后滴加鹽酸調節pH在3～4，直至沉淀完全。減壓抽濾得到粗品。將粗品用乙醇/水進行重結晶，可以得到2-羥基-6-氯偶氮苯 3.2 g，原料收率為74%。

1.3 Cu催化C-O偶聯合成氨基甲酸苯酯

取 0.08 mmol(7.9 mg)氯化亞銅、0.4 mmol 鄰硝基苯酚、1.2 mmol TBHP(178 μL 70%過氧叔丁醇水溶液)、2 mL DMF(N,N-二甲基甲酸酯)，置于裝有磁子的 15 mL 密閉玻璃反應器中。80 ℃ 加熱 3 h，反應結束后加水淬滅反應。將淬滅后的混合液倒入分液漏斗中，加入 20 mL 飽和NaCl溶液，水相用 30 mL 乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液；有機相加入無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發濃縮有機相。所得粗產品用400目硅膠進行柱層析，洗脫劑為m(石油醚)/m(乙酸乙酯)=4∶1。柱層析成分用旋轉蒸發儀濃縮，所得純品置于真空干燥箱 50 ℃ 干燥 24 h，得到目標產物：二甲氨基甲酸鄰硝基苯酯。采用同樣上述方法合成二甲氨基甲酸鄰氰基苯酯、二甲氨基甲酸-6-氯-2-羥基偶氮苯酯、二乙胺基甲酸-6-氯-2羥基偶氮苯酯。目標化合物表征如下：

二甲氨基甲酸鄰硝基苯酯：白色固體，54%，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd,J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (td,J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (ddd,J=16.6, 12.5, 8.0 Hz, 2H), 3.08 (d,J=45.1 Hz, 6H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.49, 145.15, 142.23, 134.57, 125.99, 125.66, 37.04, 36.77。m/z=210 [M]+。

二甲氨基甲酸鄰氰基苯酯：白色固體，40%，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (ddd,J=19.1, 8.1, 1.4 Hz, 2H), 7.39 (d,J=8.3 Hz, 1H), 7.27 (td,J=7.7, 0.8 Hz, 1H), 3.10 (d,J=53.8 Hz, 6H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.39 (d,J=15.7 Hz), 134.02, 133.13, 125.66, 123.52, 115.68, 106.96, 37.15, 36.95 (d,J=27.4 Hz)。m/z=190 [M]+。

二甲氨基甲酸-6-氯-2-羥基偶氮苯酯：紅色固體，61% yield；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88～7.80 (m, 2H), 7.78 (d,J=2.6 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.42 (dd,J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 3.14 (t,J=39.0 Hz, 6H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.92, 152.81, 148.59, 144.79, 132.13～131.28 (m), 129.30, 129.04, 128.11, 125.13 (d,J=13.5 Hz), 123.32, 120.95, 117.52, 37.07, 36.86。m/z=303 [M]+。

二乙胺基甲酸-6-氯-2羥基偶氮苯酯：紅色固體，60% yield；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94～7.67 (m, 2H), 7.59～7.32 (m, 3H), 7.27 (dd,J=16.0, 7.4 Hz, 1H), 3.45 (dd,J=46.9, 7.0 Hz, 4H), 1.24 (dt,J=36.8, 6.8 Hz, 6H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.26, 152.74, 148.70, 144.96, 132.08～131.18 (m), 129.18, 125.20, 123.42, 120.90, 117.28, 42.60, 42.37, 14.42, 13.50。m/z=331[M]+。

2 結果與討論

2.1 銅催化C-O偶聯合成氨基甲酸苯酯反應條件優化

取 0.2 mmol 鄰硝基苯酚為反應物進行反應條件的摸索。首先對催化劑進行探究，發現只要催化量達10%(醋酸銅)就能使該反應得到35%的氣相收率(表1，序號1)。緊接著對其他催化劑進行了篩選，發現鐵、鎳都不能很好的催化該反應(表1，序號2、3)，且一價的銅鹽催化效果要強于二價銅鹽，氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅都能取得較好的催化效果，氣相收率保持在46%左右(表1，序號5-7)。所以最終確定以氯化亞銅為最優催化劑。接下來對反應溫度進行了探究，當溫度升高到 70 ℃ 時，反應收率略有提高，產物收率有50%；當溫度提高到 90 ℃ 時，副產物變多氣相收率下降到43%，所以確定了最優反應溫度為 80 ℃。為了能夠取得更高反應收率對氧化劑進行的篩選，發現過氧化氫、過硫酸鉀均為檢測到產物的存在(表1，序號12、13)，最終還是選擇HBHP為氧化劑，并提高氧化劑的量為3倍當量時，氣相收率為65%，分離收率為54%(表1序號14)。增加反應時間到 24 h，氣相收率并未顯著提高(表1，序號15)，所以最終確定反應時間為 3 h。

表1 銅催化合成氨基甲酸苯酯的條件

最終，我們選定的最優條件為：10%的CuCl為催化劑，3 equiv的HBHP為氧化劑，DMF為溶劑，反應溫度為 80 ℃，反應時間為 3 h。

2.2 Cu催化C-O偶聯合成氨基甲酸苯酯底物擴展

在確定最優反應條件之后，選擇 0.4 mmol 鄰取代苯酚為底物，2 mL DMF為溶劑，80 ℃，反應 3 h (圖2)。鄰位是吸電子基-NO2、-CN時，分離收率分別為54%和40%(表2)，其他取代基反應幾乎得不到產品(表中2未列出)，同樣是吸電子基只有鄰位能夠取得中等收率，對位氣相產物復雜，未能分的產品。鄰位的吸電子基收率更高，可能是與催化劑銅形成了環狀的中間體，因此設計了鄰羥基偶氮化合物為反應物發現6-氯-2-羥基偶氮苯與DMF反應取得了61%的分離收率，與N,N-二乙基反應的收率也有60%。

圖2 Cu催化C-O偶聯合成氨基甲酸苯酯

表2 Cu催化C-O偶聯合成氨基甲酸苯酯

2.3 Cu催化C-O偶聯合成氨基甲酸苯酯的可能反應機理

根據表2發現，鄰取代苯酚參與反應取得了較高的收率，而對位取代產率較低。由此推測，反應機理如圖3。以鄰氰基苯酚為例，鄰位吸電子基可以使得酚A的酸性增強，更容易的失去一個質子，與銅形成環狀中間體結構B，N,N-二甲基甲酰胺在氧化劑過氧叔丁醇作用下生成自由D，自由基D與羥基自由基結合生成相應的二胺甲氨基甲酸E，E與中間體B反應脫去一份子氫氧化亞銅，生成目標產物F，其他底物的反應機理與之類似。

圖3 銅催化C-O偶聯反應機理

3 結論

本文以廉價易得的金屬銅鹽為催化劑，通過偶聯反應一鍋法成功合成了氨基甲酸苯酯類化合物，該反應具有條件溫和、反應時間短、反應原子經濟性的特點，通過對反應底物的探究發現鄰位取代產物的收率較高，推測反應機理為反應物作為自配體，與催化劑銅鹽形成環狀配合物。運用該方法成功合成了四種產物，并取得了中等以上的收率，為氨基甲酸酯的合成提供了一種全新的思路和方法。