血清緩激肽、VEGF及FSH在宮頸癌與宮頸上皮內瘤變患者中的臨床檢查意義

岳雪梅 胡彩云

(1.西安國際醫學中心醫院檢驗中心，陜西 西安 710100；2.陜西省寧強縣中醫醫院婦產科，陜西 寧強 724400)

宮頸上皮內瘤變(CIN)為宮頸癌的癌前病變，約15%的CIN會發展為宮頸癌[1]。血管內皮生長因子(VEGF)是一種重要的血管生成因子，在腫瘤血管形成的復雜機制中起著重要作用，被認為是最具前景的癌癥標志物之一[2]。緩激肽(BK)是激肽激酶系統產生的一種活性肽，近年研究[3]表明，BK參與了癌細胞增殖與血管生成的調控。卵泡刺激素(FSH)是一種垂體糖蛋白激素，在控制顆粒細胞中孕酮的合成起重要作用。目前，BK和FSH在宮頸癌變中的作用均不得而知[4]。為此，本研究檢測了CIN和宮頸癌患者血清中VEGF、BK、FSH的表達水平，以分析 VEGF、BK、FSH是否與宮頸癌變有關，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年5月至2021年5月收治的宮頸病變患者60例，年齡25～67歲，平均(46.57±8.11)歲，均經病理學或細胞學明確診斷。包括CIN患者30例與宮頸癌患者30例，CIN組中CINⅡ13例，CINⅢ組17例。宮頸癌組中臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期11例，Ⅲ～Ⅳ期19例；病理類型：鱗癌21例，腺癌9例；病理分級低分化10例，中高分化20例；淋巴結轉移18例。同時選擇同期子宮肌瘤30例作為對照組，年齡28～63歲，平均(45.92±9.17)歲。納入標準：無合并其它惡性腫瘤、無放化療史以及無婦科手術史，排除臨床資料不齊全者。

1.2方法 收集整理患者的一般資料，包括年齡、初潮年齡、生育情況、吸煙史、家族史等。所有患者均采用PCR法行人乳頭瘤病毒(HPV)檢測，使用GeneAmp9700PCR基因擴增儀(美國ABI公司)及人HPV基因分型檢測試劑盒(深圳亞能生物技術有限公司)，可測定高危型HPV(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68)與低危型HPV(6、11、13、32、34、40、42、43、44、53、54)的DNA。同時抽取靜脈外周血5 mL，離心獲取血清，檢測性激素、BK、VEGF水平。其中雌激素(E2)、FSH的檢測采用放射免疫法，使用AU5800 全自動生化分析儀(德國貝克曼庫爾特公司) 及配套試劑盒。抗苗勒管激素(AMH ) 、BK、VEGF的檢測采用酶聯免疫吸附試驗(ELISE)，使用 BIO-RAD-680全自動酶標儀(美國 Thermo 公司)及配套試劑盒。嚴格按照試劑盒進行操作。

2 結 果

2.1各組患者一般資料及臨床資料比較 CIN組、宮頸癌組、對照組之間的BK、VEGF、FSH水平比較有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組患者一般資料及臨床資料比較

2.2CIN各亞組和宮頸癌BK、VEGF、FSH水平比較 宮頸癌組BK水平明顯高于CINⅡ組(P<0.05)；CINⅢ組和宮頸癌組VEGF水平明顯高于CINⅡ組(P<0.05)，同時宮頸癌組VEGF水平明顯高于CINⅢ組(P<0.05)；宮頸癌組FSH水平明顯高于CINⅡ組和CINⅢ組(P<0.05)。見表2。

表2 CIN各亞組和宮頸癌BK、VEGF、FSH水平比較

2.3BK、VEGF、FSH與高危型HPV感染的關系 CIN和宮頸癌組中共45例高危型HPV陽性，15例高危型HPV陰性，陽性組與陰性組BK、VEGF、FSH水平比較無統計學意義(t=0.763、0.955、0.389，P>0.05)。見表3。

表3 BK、VEGF、FSH與高危型HPV感染的關系

2.4BK、VEGF、FSH與宮頸癌臨床病理特征的關系 BK在宮頸癌不同臨床分期、病理類型、病理分級以及有無淋巴結轉移中的表達水平均無統計學意義(t=1.748、0.255、0.562、2.014，P>0.05)；VEGF在Ⅲ～Ⅳ期中的表達水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期(t=3.568，P<0.05)，在不同病理類型、病理分級以及有無淋巴結轉移中的表達水平均無統計學意義(t=1.914、1.786、2.924，P>0.05)；FSH在鱗癌中的表達水平明顯高于腺癌(t=3.551，P<0.05)，在不同臨床分期、病理分級以及有無淋巴結轉移中的表達水平均無統計學意義(t=1.824、1.797、1.931，P>0.05)。見表4。

表4 BK、VEGF、FSH與宮頸癌臨床病理特征的關系

2.5相關性分析 BK、VEGF、FSH水平兩兩之間均無相關性(P>0.05)。

2.6BK、VEGF、FSH對宮頸癌的預測效能 以誤診率(1-特異度)為橫坐標，以各指標的敏感度為縱坐標，繪制ROC圖，BK的曲線下面積(AUC)為0.611(95CI：0.548～0.918)，敏感度、特異度分別為59.2%、44.3%。VEGF的AUC為0.829(95CI：0.657～1.081)，敏感度、特異度分別為81.9%、74.6%。FSH的AUC為0.636(95CI：0.505～1.014)，敏感度、特異度分別為63.9%、66.1%。

3 討 論

新生血管的生成是腫瘤發生發展的必要條件。VEGF家族是惡性腫瘤發生過程中與血管生成相關的重要信號通路之一。本文結果顯示，從CIN至宮頸癌，血清VEGF水平明顯升高，且與宮頸癌的臨床分期相關。HPV感染與生殖道良惡性病變的關系已被明確證實，VEGF的表達似乎也與HPV感染有關。研究[5]表明，HPV腫瘤蛋白E6和E7是致癌細胞轉化的關鍵，E6可介導腫瘤抑制因子p53的降解，HPV 18 E6腫瘤蛋白可通過獨立的p53機制誘導VEGF-121轉錄。本文結果顯示，無論有無高危型HPV感染，其血清VEGF水平無明顯差異，未見高危型HPV感染對血清VEGF水平存在影響。

BK是由9個氨基酸組成的多肽，是激肽群中最重要的成員。有研究表明BK是腫瘤生長的多能效因子，可能通過MAPK、PKC、NF -κB、ERK等信號通路參與腫瘤的發生。在宮頸癌中，BK可能通過STAT3信號通路促進腫瘤細胞的增殖、遷移及侵襲[6]。本文結果顯示，健康者、CIN及宮頸癌患者的血清BK水平有差異，但與宮頸癌臨床病理特征無關。BK可通過刺激基質金屬蛋白酶的生成而促進腫瘤的遷移和侵襲，同時還可通過刺激VEGF的釋放促進腫瘤的新生血管。本文結果中未見血清BK與VEGF具有相關性(P>0.05)。BK與HPV之間的關系尚無報道，本文結果中高危型HPV感染對血清BK水平無影響。以上提示尚無足夠的證據能夠證明BK與宮頸癌有關，也只能推測BK可能參與了宮頸癌變過程。FSH在卵泡生長和卵巢類固醇生成過程中發揮重要作用，可特異性結合其高親和力細胞結合受體(FSHR)，通過激活G蛋白、腺苷酸環化酶和蛋白激酶A等途徑上調雌激素生物合成相關基因的表達[7]。本文結果顯示，與健康組和CIN組相比，宮頸癌組的FSH水平顯著升高。盡管宮頸癌患者的FSH水平升高，但基本在正常范圍內，而且與宮頸癌臨床病理特征及HPV感染的相關性弱，所以尚無法有力地證明FSH水平升高對宮頸癌的發生具有促進作用，只限于推測。通過繪制ROC分析，通常認為AUC>0.7可判斷為可靠性強，三個指標中，只有VEGF的AUC達到了0.829，BK和FSH的AUC均<0.7，提示BK和FSH對宮頸癌的預測效能一般，而VEGF則對宮頸癌具有較強的預測效能。

綜上所述，血清VEGF升高與宮頸癌的發生密切有關，可作為宮頸癌早期預測、診斷及臨床評估的標志物，而BK和FSH與宮頸癌的關系尚需進一步研究。