輔助化療聯(lián)合靶向治療對Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者的療效及對免疫功能的影響

辛阿歡 申志成

(1.陜西省漢中市職業(yè)技術(shù)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)三科,陜西 漢中 723000；2.陜西省漢中市中心醫(yī)院消化外科,陜西 漢中 723000)

結(jié)直腸癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，大多數(shù)結(jié)直腸癌是可以通過以手術(shù)為主的綜合治療達(dá)到根治的目的[1]，化療為術(shù)后輔助治療的主要方法[2]。阿帕替尼是一種新型小分子酪氨酸激酶抑制劑，也是一種高度選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體，能有效抑制腫瘤血管生成，從而起到抗腫瘤作用[3]。目前阿帕替尼已廣泛應(yīng)用于胃癌、肝癌等的輔助治療，本文探討輔助化療聯(lián)合靶向治療對Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者的療效及對免疫功能的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2021年1月在我院診治且完成結(jié)直腸癌根治性手術(shù)的結(jié)直腸癌患者52例，隨機分為試驗組與對照組，各26例。試驗組男14例，女12例；平均年齡(60.13±2.34)歲；腫瘤部位：結(jié)腸16例，直腸10例；分化程度：高分化24例，中分化26例，低分化26例；平均體質(zhì)量指數(shù)(20.10±1.85)kg/m2；臨床分期：Ⅲa期13例，Ⅲb期9例，Ⅲc4例。對照組男11例，女15例；平均年齡(60.93±3.10)歲；腫瘤部位：結(jié)腸12例，直腸14例；分化程度：高分化23例，中分化25例，低分化28例；平均體質(zhì)量指數(shù)(20.19±1.10)kg/m2；臨床分期：Ⅲa期11例，Ⅲb期10例，Ⅲc5例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70歲，具有手術(shù)指征；行結(jié)直腸癌根治性手術(shù)患者(均于術(shù)前或術(shù)后得到病理學(xué)診斷證實)，術(shù)后病理TNM分期Ⅲ期；無術(shù)后化療與靶向治療禁忌癥；預(yù)期生存時間>6個月以上；無出血性休克、梗阻性黃疸、腸梗阻；無嚴(yán)重臟器功能障礙；患者知情同意，本研究獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥；雙原發(fā)或者多原發(fā)腫瘤者；合并重要臟器功能障礙者；對本研究涉及藥物過敏者；臨床資料缺乏者；正在參加其他藥物的臨床試驗者；不依從者。兩組患者一般資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 對照組：術(shù)后4周起給予mFOLF×6方案化療，共12周期。其中用藥奧沙利鉑(國藥準(zhǔn)字H20064296，江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，OXA)85 mg/m2靜脈滴注，第1d；亞葉酸鈣(國藥準(zhǔn)字H20023636，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，CF)200 mg/m2靜脈滴注，2h，第1 d、2 d；5-氟尿嘧啶(國藥準(zhǔn)字H23021711，黑龍江福和制藥集團(tuán)股份有限公司，5-FU)400 mg/m2靜脈注射，第1、2d，5-FU600 mg/m2微泵24h，持續(xù)泵入第1d、2d。試驗組：在對照組治療的基礎(chǔ)上給予靶向治療，口服阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103)425 mg/d。治療后，兩組均常規(guī)隨訪。

1.3觀察指標(biāo) 治療前后，觀察比較兩組患者腫瘤標(biāo)志物(血清CEA、CA242)變化情況；治療后，比較患者的生存情況(中位生存時間與中位無進(jìn)展生存期)；觀察兩組在期間出現(xiàn)的毒性反應(yīng)情況；治療前后，比較兩組患者免疫功能變化(CD3+和CD4+T淋巴細(xì)胞亞群比例)。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平變化對比 治療后，兩組患者的血清CEA與CA242水平低于治療前，且試驗組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平變化對比

2.2兩組患者生存情況對比 所有患者隨訪至2021年10月，平均隨訪時間為(18.32±2.59)月，試驗組的中位生存時間與中位無進(jìn)展生存期都長于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組隨訪生存情況對比月 ]

2.3兩組患者毒性反應(yīng)情況對比 試驗組治療期間的白細(xì)胞計數(shù)異常、胃腸道反應(yīng)、肝臟毒性、皮疹過敏等發(fā)生情況與對照組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療期間的安全性情況對比(n，n=26)

2.4兩組患者免疫功能變化對比 治療后，兩組患者的CD3+與CD4+T淋巴細(xì)胞比例高于治療前(P<0.05)，試驗組高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后免疫功能變化對比

3 討 論

甲磺酸阿帕替尼是一種小分子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2(VEGFR-2) 酪氨酸激酶抑制劑，可與腫瘤細(xì)胞表面的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)結(jié)合后，抑制VEGF的表達(dá)，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，還可腫瘤細(xì)胞正常的分化、遷移、生長、增殖過程，達(dá)到抗腫瘤的目的[4]。血清CEA與CA242是臨床診斷結(jié)直腸癌及評估預(yù)后的常用檢驗指標(biāo)，其中CEA 是目前評價消化道惡性腫瘤病情發(fā)展的重要標(biāo)志物。本文結(jié)果顯示，兩組治療后的血清CEA與CA242水平均低于治療前(P<0.05)，試驗組腫瘤標(biāo)志物的降低較對照組更為明顯(P<0.05)。表明術(shù)后采用輔助化療聯(lián)合靶向治療可對于腫瘤標(biāo)志物的降低更有效。

阿帕替尼常見不良反應(yīng)為包括血液毒性(白細(xì)胞減少、 粒細(xì)胞減少、 血小板減少) 和非血液學(xué)毒性(蛋白尿、高血壓、手足綜合征等)。本研究表明試驗組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況與對照組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，以上不良反應(yīng)經(jīng)調(diào)整藥物劑量及對癥治療后減輕或緩解，且未出現(xiàn)4級不良反應(yīng)。表明化療聯(lián)合阿帕替尼臨床應(yīng)用安全。試驗組的中位生存時間與中位無進(jìn)展生存期都長于對照組(P<0.05)。表明輔助化療聯(lián)合靶向治療具有抑制或者殺滅腫瘤細(xì)胞作用，有助于降低腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲活。表明結(jié)直腸癌根治術(shù)聯(lián)合靶向治療能延長患者的無瘤生存時間，不會增加毒性反應(yīng)的發(fā)生，具有抑制或者殺滅腫瘤細(xì)胞作用，有助于降低腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲活。機體免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中具有重要價值，機體免疫功能的降低可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，提高機體的免疫功能能有效預(yù)防腫瘤的發(fā)生[5]。

在免疫指標(biāo)中，CD3+T淋巴細(xì)胞是外周血中成熟T淋巴細(xì)胞的重要標(biāo)準(zhǔn)，也反映細(xì)胞免疫水平；CD4+T淋巴細(xì)胞可反映機體免疫平衡狀況，在臨床上的檢測應(yīng)用也比較多[6]。本文結(jié)果顯示，兩組治療后的CD3+與CD4+T淋巴細(xì)胞比例高于治療前(P<0.05)，試驗組高于對照組(P<0.05)，表明化療聯(lián)合靶向治療能改善患者的免疫功能。阿帕替尼為常見的靶向藥物，也為一種小分子抗血管生成靶向藥物，可抑制酪氨酸激酶活性，抑制腫瘤細(xì)胞信號傳遞，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，促進(jìn)恢復(fù)患者的免疫功能。

綜上，對Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者采用輔助化療聯(lián)合阿帕替尼靶向治療能降低患者腫瘤標(biāo)志物水平，延長患者的中位生存時間與中位無進(jìn)展生存期，改善患者的免疫功能，且不會增加毒性反應(yīng)的發(fā)生。