了解飲水給藥的關(guān)鍵參數(shù)

林子怡 譯自，Vol.36(2022)，No 3：12～13

李紅 校 張 濤 制圖

獸用抗生素、驅(qū)蟲藥和消炎藥等產(chǎn)品可通過飼料中的藥物預(yù)混物口服給藥，或通過飲水給藥。如果采用飲水給藥，則可以使用大型散裝罐或與水比例混合器結(jié)合的高濃度儲備溶液。比例混合器能實現(xiàn)對產(chǎn)品管理的全面控制，因此其在世界各地的使用越來越多。

飲水給藥的優(yōu)點：

·臨床效果快：獸醫(yī)診斷后可立即實施治療。在疾病暴發(fā)的早期及時治療可確保獲得快速的臨床反應(yīng)。

·靈活：治療的劑量和持續(xù)時間可根據(jù)現(xiàn)場具體情況調(diào)整。

·發(fā)病動物可能會減少采食量，但通常不會減少飲水量。

·對勞動力要求低。

·是一種動物友好型治療方式。

·通過飲水給藥，可以證明某些產(chǎn)品的生物利用率更高。

在選定合適的活性物質(zhì)后，選擇能在飲水中表現(xiàn)出高溶解度和穩(wěn)定性的產(chǎn)品配方至關(guān)重要。除了產(chǎn)品特定的配方，水質(zhì)也在很大程度上影響最終的臨床結(jié)果。

1 制劑配方

只有當(dāng)活性物質(zhì)在足夠長的時間內(nèi)以足夠高的濃度到達治療豬的感染部位時，才能獲得最佳的療效。制劑配方應(yīng)在不影響飼料適口性的情況下為活性化合物提供最大溶解度和穩(wěn)定性。

在不同水質(zhì)中（低/高pH，4 ℃/20 ℃）的溶解曲線和穩(wěn)定性是產(chǎn)品注冊的關(guān)鍵部分。因此，在產(chǎn)品發(fā)布之前，Huvepharma 公司的制劑配方在飲水中進行了廣泛測試。

特殊鹽（酒石酸泰樂菌素、鹽酸多西環(huán)素）的配方可改善產(chǎn)品的物理化學(xué)性質(zhì)，如溶解度、穩(wěn)定性和生物利用率。

此外，酒石酸泰樂菌素結(jié)晶顆粒（泰樂威100%水溶性顆粒，Huvepharma 公司產(chǎn)品）在低塵含量的情況下表現(xiàn)出優(yōu)異的溶解性。

一般來說，苯并咪唑類藥很難溶解。Huvepharma 公司開發(fā)了一種獨特的納米懸浮技術(shù)，可使芬苯達唑（Pigfen）用于飲水中。這種研磨技術(shù)使得芬苯達唑晶體的粒徑大幅縮小到納米范圍。

這些小顆粒大大增加了與水分子的接觸面積，確保其在飲水系統(tǒng)管道中的最佳分布。加上較高的生物利用率使其在豬場實施的驅(qū)蟲方案中獲得最大功效。

2 可溶性

可溶性好的特征是溶解快速且完全，顆粒能在水中完全溶解或在儲存容器底部無活性物質(zhì)的沉淀。該質(zhì)量參數(shù)提高了腸道吸收率和生物利用率，從而實現(xiàn)最佳的臨床反應(yīng)。

完全溶解可避免比例混合器的過濾器和豬欄中的奶嘴堵塞。此外，輸水管道中顆粒殘留的風(fēng)險大大降低，從而也降低了藥物在豬肉中殘留的風(fēng)險，確保屠宰前禁藥時間的安全性。

在高濃度儲備溶液中使用藥物時，溶解度是關(guān)鍵參數(shù)。如果超過儲備溶液的最大溶解度，則需要將藥物溶解在更大體積的水中，并相應(yīng)調(diào)整比例混合器的設(shè)置。良好的豬場管理，應(yīng)使用干凈的儲備溶液容器并在制備溶解液后輕輕攪拌。

為了達到最佳結(jié)果，像氨基糖苷類濃度依賴型抗生素最好通過脈沖方式給藥。這意味著要在很短的時間內(nèi)（如4 h），在飲水中添加高濃度的活性物質(zhì)。

比靶組織中病原體的最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration,MIC）高數(shù)倍的峰值濃度可獲得較高的臨床療效。

最大濃度Cmax/MIC 是最重要的藥代動力學(xué)參數(shù)（圖1）。由于脈沖式給藥需要高濃度的活性化合物，溶解度對濃度依賴性抗生素至關(guān)重要。水的幾個物理化學(xué)參數(shù)，如溫度、pH、礦物質(zhì)含量和硬度（鈣、鎂）等，對藥物的溶解度和穩(wěn)定性有巨大影響，會對最終療效產(chǎn)生很大影響。

● 有些藥物很難溶解，尤其是在冷水中。通常，使用常溫水時，可以獲得更高的溶解速度和速率。

● 活性物質(zhì)通常需要不同的pH 范圍才能在用藥期間完全溶解并保持溶解狀態(tài)。pH 表示飲水的酸堿度，其值與地區(qū)有關(guān)。水可分為三類：即酸性（pH ＜7）、中性（pH ＝7）和堿性（pH ＞7）。

● 泰樂菌素和磺胺類藥物在堿性水中的溶解度最高。

● 四環(huán)素類、甲氧芐啶和泰妙菌素抗菌劑更適合溶解在酸性水中。因此，一些四環(huán)素類藥物以檸檬酸作為載體，以確保最大的溶解度。

● 為解決這些特殊需求，最常用的方法之一是，根據(jù)水的pH，調(diào)整藥物儲備溶液的pH。

● 四環(huán)素類抗生素溶解于含鐵、錳、鈣和鎂等礦物質(zhì)濃度較高的水中時，會形成不易吸收的復(fù)合物。這些復(fù)合物通常會堵塞供水系統(tǒng)，并大幅降低藥物的生物利用率。在硬水中添加有機酸會降低礦物質(zhì)與四環(huán)素類藥物結(jié)合的能力。

● 要牢記藥品配伍禁忌，否則藥效可能會降低。除非獸醫(yī)特別指示，否則需要避免這些禁忌組合。

3 穩(wěn)定性

水溶性產(chǎn)品的配方需要其能在飲水中有足夠長的穩(wěn)定時間。產(chǎn)品穩(wěn)定可以確保治療開始后活性物質(zhì)原始濃度的最大回收率，并保證能夠均勻劑量給藥。

活性化合物的正確劑量能夠確保獲得最佳和快速的療效。這符合謹(jǐn)慎使用抗生素藥的概念，因為從長遠(yuǎn)來看，藥物的敏感性不會受到影響。理想情況下，藥物在飲水中的穩(wěn)定性為24 h。

然而，大多數(shù)含阿莫西林的獸藥產(chǎn)品在飲水中溶解后的穩(wěn)定性有限，只有12 h。因此，這些儲備溶液應(yīng)每天更新兩次。Huvepharma 公司最近推出了一種水溶性產(chǎn)品，其含有800 mg/g 阿莫西林三水合物（Huvamox）（圖2）。

該制劑特定賦形劑的均衡配比和良好的活性物質(zhì)質(zhì)量保證其在溶解24 h 后仍具有非常好的穩(wěn)定性和溶解度（圖3）。

圖2 相同濃度下不同阿莫西林產(chǎn)品的溶解度

通常，在靶組織中，當(dāng)藥物的濃度在較長時間內(nèi)超過致病菌的最低抑菌濃度時，時間依賴性抗生素如阿莫西林、泰樂菌素、替米考星和泰妙菌素等會表現(xiàn)出更好的療效。對于這類抗生素，建議連續(xù)給藥24 h 以上。感染部位藥物濃度剛好高于MIC 的時間段是最重要的藥代動力學(xué)參數(shù)（圖1）。因此，穩(wěn)定性對于時間依賴性抗生素來說是最重要的。甚至在飲水中給藥之前，包裝特征對產(chǎn)品穩(wěn)定性也是至關(guān)重要的。Huvepharma 公司銷售的水溶性產(chǎn)品采用可重新密封的拉鏈袋包裝，以避免首次打開后接觸受潮。

4 飲水的質(zhì)量

飲水的質(zhì)量和供水系統(tǒng)的衛(wèi)生狀況對藥物起著重要作用。有些藥物不僅含有活性物質(zhì)，還含有乳糖等糖類。有機物、礦物質(zhì)和糖類會在管道中形成生物膜。這種生物膜會損害水質(zhì)，降低液體輸送速率，并可能滋生含有β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌，從而降低青霉素類藥物的穩(wěn)定性。

準(zhǔn)備一個不含任何有機物的干凈儲備容器或散裝罐，對正確制備儲備溶液至關(guān)重要。因此，我們強烈建議定期清潔和消毒管道和儲罐。

消毒劑（如氯和過氧化氫）和有機酸通常會干擾水中藥物的穩(wěn)定性，因此在開始抗菌治療時，需暫時停止使用這些產(chǎn)品。

一般建議每年對飲水進行物理、化學(xué)和細(xì)菌學(xué)參數(shù)質(zhì)量檢查。如果水質(zhì)不符合要求，則不能保證產(chǎn)品療效，應(yīng)立即進行必要的調(diào)整。如果沒有優(yōu)質(zhì)的水，應(yīng)考慮使用自來水作為藥物溶劑。

5 結(jié)論

只有當(dāng)所選產(chǎn)品在養(yǎng)殖場條件下具有高溶解度和穩(wěn)定性時，在飲水中使用獸藥產(chǎn)品才能獲得最大臨床反應(yīng)。使用具有高溶解度和穩(wěn)定性的產(chǎn)品可避免靶組織中的亞治療濃度。因此，溶解度和穩(wěn)定性在很大程度上有助于抗生素的有效使用。養(yǎng)殖場的獸醫(yī)可以就飲水中藥物的實際使用情況向您提供建議。