杞屬植物酰胺類(lèi)成分及其生物活性研究進(jìn)展

陳棟杰，郭 盛*，伊艷玲，張 芳，段 然，徐 盼，段金廒*

杞屬植物酰胺類(lèi)成分及其生物活性研究進(jìn)展

陳棟杰1，郭 盛1*，伊艷玲1，張 芳1，段 然2，徐 盼1，段金廒1*

1. 南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過(guò)程協(xié)同創(chuàng)新中心/中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心/國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥資源循環(huán)利用重點(diǎn)研究室，江蘇 南京 210023 2. 寧夏枸杞創(chuàng)新中心，寧夏 銀川 750002

茄科枸杞屬植物是一類(lèi)具有重要藥用價(jià)值的資源植物類(lèi)群。現(xiàn)代研究表明枸杞屬植物中的化學(xué)成分種類(lèi)繁多，類(lèi)型多樣，主要包括多糖類(lèi)、類(lèi)胡蘿卜素類(lèi)、酰胺類(lèi)和有機(jī)酸類(lèi)等。隨著近幾年對(duì)其小分子物質(zhì)研究的深入，逐漸發(fā)現(xiàn)酰胺類(lèi)成分結(jié)構(gòu)類(lèi)型多樣、生物活性豐富，是一類(lèi)值得關(guān)注和深入研究的資源性化學(xué)物質(zhì)。為進(jìn)一步闡明枸杞屬植物中酰胺類(lèi)成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征和生物活性，對(duì)已有報(bào)道的寧夏枸杞、枸杞、云南枸杞及黑果枸杞等枸杞屬植物中的135個(gè)酰胺類(lèi)成分的類(lèi)型和生物活性進(jìn)行綜述，以期為枸杞屬植物資源的高效利用提供參考。

枸杞屬；酰胺類(lèi)；生物活性；寧夏枸杞；枸杞；云南枸杞；黑果枸杞

茄科（Solanaceae）枸杞屬L.植物是一類(lèi)具有重要藥用價(jià)值及經(jīng)濟(jì)價(jià)值的資源植物類(lèi)群，《中國(guó)植物志》[1]中記載枸杞屬植物全球約80種，主要分布在南美洲，少數(shù)分布于歐亞大陸溫帶，我國(guó)產(chǎn)7種3變種，主要分布于華北及西北地區(qū)，且近年發(fā)現(xiàn)了該屬多種新種質(zhì)資源[2]。《中國(guó)藥典》2020年版規(guī)定寧夏枸杞L.的干燥成熟果實(shí)可作枸杞子入藥，寧夏枸杞及枸杞Mill.的干燥根皮可作地骨皮入藥。

目前有關(guān)枸杞屬植物的化學(xué)研究主要集中于該屬植物中具有較高經(jīng)濟(jì)價(jià)值的物種如寧夏枸杞、枸杞、黑果枸杞Murr.及云南枸杞Kuang et A. M. Lu等，其含有的化學(xué)成分類(lèi)型多樣，主要有多糖及寡糖類(lèi)、類(lèi)胡蘿卜素類(lèi)、香豆素類(lèi)、木脂素類(lèi)、黃酮類(lèi)、酰胺類(lèi)、生物堿類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)等化學(xué)成分[3-5]，且研究相對(duì)較為集中的主要為多糖類(lèi)[6-9]、類(lèi)胡蘿卜素類(lèi)[10-12]、含氮有機(jī)物[13]等化學(xué)成分[14]。現(xiàn)代藥理研究表明該屬植物具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗衰老、調(diào)血脂、降血糖、神經(jīng)保護(hù)等生理活性[15-16]。

本團(tuán)隊(duì)在枸杞子功效物質(zhì)系統(tǒng)研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)其中的酰胺類(lèi)成分結(jié)構(gòu)類(lèi)型多樣、生物活性豐富，是一類(lèi)值得關(guān)注和深入研究的資源性化學(xué)物質(zhì)。為此，本文對(duì)前人文獻(xiàn)報(bào)道的枸杞屬植物類(lèi)群中含有的酰胺類(lèi)化學(xué)成分及其生物活性進(jìn)行了較為系統(tǒng)的梳理，以期為枸杞屬植物資源開(kāi)發(fā)利用和枸杞資源產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展提供借鑒。

1 枸杞屬植物中酰胺類(lèi)成分類(lèi)型

酰胺類(lèi)化合物是指由共軛胺部分與含羧酸基團(tuán)的化合物發(fā)生酰胺化反應(yīng)生成的產(chǎn)物。以“”“amide”“枸杞”“酰胺”“枸杞屬”等為關(guān)鍵詞，在SciFinder、Web of Science、Pubmed、CNKI等文摘或全文數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行系統(tǒng)檢索，并參考前人綜述，全面統(tǒng)計(jì)已報(bào)道的枸杞屬植物中酰胺類(lèi)化合物共135個(gè)。

酰胺類(lèi)成分根據(jù)酚酰胺配體的類(lèi)型可分為肉桂酰胺類(lèi)、新木脂酰胺類(lèi)、木脂素酰胺類(lèi)和其他酰胺類(lèi)，在植物體內(nèi)參與多種生物活動(dòng)[17-23]。

1.1 肉桂酰胺類(lèi)

肉桂酰胺類(lèi)的酚酰胺配體大多由香豆酸、咖啡酸、阿魏酸和二氫咖啡酸組成。其共軛胺部分主要由酪胺、苯乙胺、多巴胺、腐胺、色胺、精胺、亞精胺等組成，根據(jù)其胺部分的不同又將其分為芳香單胺綴合酚酰胺類(lèi)和多胺綴合酚胺類(lèi)。目前已報(bào)道的枸杞屬植物肉桂酰胺類(lèi)化合物共75個(gè)（表1），主要來(lái)源于枸杞、寧夏枸杞、黑果枸杞、云南枸杞及阿拉伯枸杞中，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，目前這類(lèi)化合物多發(fā)現(xiàn)于根及果實(shí)中，其中只在根中發(fā)現(xiàn)的有24個(gè)以及只在果實(shí)中發(fā)現(xiàn)的有36個(gè)。值得關(guān)注的是該類(lèi)成分的糖苷化產(chǎn)物大多發(fā)現(xiàn)于果實(shí)中，特別是其中的亞精胺型衍生物的糖苷化產(chǎn)物，推測(cè)其是枸杞屬植物的潛在生物標(biāo)志物。

1.1.1 肉桂酰胺類(lèi)成分的生物合成路徑 肉桂酰胺類(lèi)的生物合成路徑[20]可分為酚酰胺配體部分和共軛胺部分。

酚酰胺配體部分是由苯丙氨酸在苯丙氨酸解胺酶（phenylalanine ammonia-lyase，PAL）作用下發(fā)生脫氨基反應(yīng)生成肉桂酸，再由肉桂酸4-羥化酶作用下轉(zhuǎn)化為對(duì)香豆酸，同時(shí)對(duì)香豆酸有可能發(fā)生羥基化轉(zhuǎn)化為咖啡酸，咖啡酸再被咖啡酸/阿魏酸5-羥基化酶（caffeic acid--methyltransferase，COMT）催化生成阿魏酸，這一過(guò)程中生成的肉桂酸類(lèi)衍生物均可能被4-羥基肉桂酰輔酶（4-coumarate CoA ligase，4CL）作用生成羥基肉桂酰輔酶A酯。

共軛胺部分則根據(jù)其類(lèi)型分為兩類(lèi)：第1類(lèi)，芳香單胺，如酪胺、色胺、章魚(yú)胺等，其主要為色氨酸通過(guò)色氨酸5-羥化酶轉(zhuǎn)化為5-羥色胺，及酪氨酸在酪氨酸脫羧酶的作用下發(fā)生脫羧反應(yīng)生成酪胺，酪胺則經(jīng)過(guò)酪胺羥化酶催化進(jìn)一步生成章魚(yú)胺。第2類(lèi)，多胺，如尸胺、腐胺、亞精胺等，其主要由鳥(niǎo)氨酸通過(guò)鳥(niǎo)氨酸脫羧酶或精氨酸通過(guò)脫羧酶作用發(fā)生脫羧反應(yīng)生成腐胺，腐胺再由精胺合酶及亞精胺合酶催化，轉(zhuǎn)化為精胺或亞精胺。其中精胺和亞精胺可在相應(yīng)酶作用下相互轉(zhuǎn)化。

酚酰胺配體部分和共軛胺部分在酰基轉(zhuǎn)移酶催化下生成最終的肉桂酰胺。這類(lèi)酰基轉(zhuǎn)移酶目前已報(bào)道有4條能夠表達(dá)出相關(guān)功能的基因序列[21]。共軛胺部分為亞精胺及其糖苷化后的產(chǎn)物目前多在該屬植物果實(shí)中發(fā)現(xiàn)，推測(cè)果實(shí)為亞精胺與肉桂酸衍生物發(fā)生酰基化反應(yīng)所需酶及糖苷化所需酶的潛在作用部位。

1.1.2 肉桂酰胺類(lèi)成分的含量研究 肉桂酰胺類(lèi)成分在枸杞屬植物中的含量相對(duì)較高。據(jù)報(bào)道寧夏枸杞果實(shí)中芳香單胺綴合酚酰胺類(lèi)的含量為0.000 7～11.109 6 μg/g[22]，其中-反式-阿魏酸酰酪胺（A15）含量最高，達(dá)（11.111±0.140）μg/g；-反式阿魏酰基-3--甲基多巴胺（A14）、-反式-阿魏酰基多巴胺（A20）、-反式-咖啡酰酪胺（A7）和-反式-咖啡酰多巴胺（A17）含量分別為（0.634±0.021）、（0.517±0.027）、（0.238±0.006）、（0.107 2±0.002 3）μg/g；- (α,β-二氫咖啡酰)酪胺（A1）、-反式-阿魏酰基苯乙胺（A18）、-反式-阿魏酰 3, 4-二甲氧苯乙胺（A19）及-反式-阿魏酰色胺（A40）則在寧夏枸杞果實(shí)中的含量較低，分別為（0.012 1±0.000 3）、（0.003 1±0.000 1）、（0.000 9±0.000 0）μg/g及（0.000 7±0.000 0）μg/g[22]。

表1 枸杞屬植物肉桂酰胺類(lèi)化合物

續(xù)表1

圖1 枸杞屬植物肉桂酰胺類(lèi)化合物

Fig. 1 Cinnamamide compounds from Lycium genus

寧夏枸杞葉片中含量最高的為-反式阿魏酰基-3--甲基多巴胺（A14）、-反式-阿魏酸酰酪胺（A15）、-反式-咖啡酰酪胺（A7）和(α,β-二氫咖啡酰)酪胺（A1），分別為（42.200 3±1.692 6）、（20.762 2±1.304 2）、（2.143 2±0.053 0）、（1.694 2±0.064 5）μg/g[23]。

寧夏枸杞根皮中則以-反式-咖啡酰酪胺（A7）、-反式-阿魏酸酰酪胺（A15）、-反式阿魏酰基-3--甲基多巴胺（A14）及-(α,β-二氫咖啡酰)酪胺（A1）含量較高，分別為（26.45±0.15）、（10.6±0.51）、（5.39±0.24）、（4.864±0.075）μg/g；含量較低的-反式-阿魏酰基多巴胺（A20）、-3, 4-二羥基桂皮酰多巴胺（A6）、-反式-咖啡酰多巴胺（A17）及-反式-咖啡酰色胺（A39）分別為（0.611 3±0.010 6）、（0.324 3±0.008 0）、（0.317 6±0.021 9）、（0.049 6±0.002 8）μg/g；化合物-反式-咖啡酰基苯乙胺（A16），反式-阿魏酰基苯乙胺（A18），-反式-阿魏酰 3, 4-二甲氧苯乙胺（A19），-反式- 阿魏酰色胺（A40），3,4-二羥基桂皮酰苯乙胺（A5）和-3,4-二羥基桂皮酰色胺（A38）雖然也可檢測(cè)到，但其含量較低[23]。地骨皮甲素（A69）和地骨皮乙素（A72）在枸杞根皮中大量存在，且根據(jù)產(chǎn)地的不同其含量也有所不同，含量范圍分別為（1.13±0.02）～（9.65±0.26）mg/g和（3.39±0.22）～（22.08±0.11）mg/g[48]。

1.2 新木脂酰胺類(lèi)成分

新木脂酰胺類(lèi)化學(xué)成分的酚酰胺配體大多由新木脂素類(lèi)組成，其共軛胺部分與肉桂酰胺類(lèi)一致，均由多胺及芳香單胺組成。目前已報(bào)道枸杞屬植物新木脂酰胺類(lèi)化合物共34個(gè)（表2），主要來(lái)源于枸杞、寧夏枸杞及云南枸杞中，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖2。該類(lèi)型化合物多發(fā)現(xiàn)于根及莖部位，在果實(shí)中僅發(fā)現(xiàn)11個(gè)。

該類(lèi)型化合物的生物合成途徑暫無(wú)報(bào)道，推測(cè)其與肉桂酰胺類(lèi)相似，首先由肉桂酸衍生物發(fā)生聚合，然后生成相對(duì)應(yīng)的乙酰輔酶A，再在酰基轉(zhuǎn)移酶的催化下與共軛胺部分結(jié)合形成新木脂酰胺。

1.3 木脂酰胺類(lèi)成分

木脂酰胺類(lèi)化學(xué)成分的酚酰胺配體大多由木脂素類(lèi)組成，其共軛胺部分與肉桂酰胺類(lèi)一致，均由多胺及芳香單胺組成。

該類(lèi)型化合物的生物合成途徑及含量研究尚未見(jiàn)報(bào)道，推測(cè)其生物合成路徑與肉桂酰胺類(lèi)相似，均由木脂素類(lèi)生成相對(duì)應(yīng)的輔酶A，再在酰基轉(zhuǎn)移酶的催化下與共軛胺部分結(jié)合形成木脂酰胺類(lèi)成分。

目前枸杞屬植物中木脂酰胺類(lèi)成分共報(bào)道有15個(gè)（表3），主要來(lái)源于枸杞、寧夏枸杞及云南枸杞中，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3。該類(lèi)型化合物目前多發(fā)現(xiàn)于根及莖部位，在果實(shí)中僅發(fā)現(xiàn)4個(gè)該類(lèi)型成分。

1.4 其他酰胺類(lèi)

目前枸杞屬植物中已報(bào)道的其他酰胺類(lèi)化合物共6個(gè)（表4），主要來(lái)源于枸杞中，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖4。其中化合物D3～D6是由幾種氨基酸聚合而成。

2 生物活性

酰胺類(lèi)化合物在植物中可起到調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)發(fā)育、協(xié)助對(duì)抗環(huán)境脅迫及防御病害等作用[54]。現(xiàn)代研究顯示，該類(lèi)化合物具有抗氧化、抗炎及免疫調(diào)節(jié)、調(diào)血脂、治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多重作用[57]。

2.1 抗氧化作用

研究表明氧化應(yīng)激與許多疾病的病理進(jìn)程有關(guān)[58]，如炎癥、神經(jīng)退行性疾病等。酰胺類(lèi)成分已被證實(shí)具有較強(qiáng)的抗氧化作用[24, 30-31, 34, 37, 43, 52-53]，常用的評(píng)價(jià)方法有1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl radical，DPPH）法、氮藍(lán)四唑（nitro-blue tetrazolium，NBT）法、氧自由基吸收能力（oxygen radical absorbance capacity，ORAC）法以及大鼠肝微粒體中的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷法等。DPPH法實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明寧夏枸杞果實(shí)中的-反式-對(duì)香豆酰酪胺（A9）及-反式-阿魏酸酰酪胺（A15）抗氧化活性優(yōu)于陽(yáng)性藥丁基大茴香醚（butyl hydroxy anisole，BHA），清除率分別為96.3%、96.1%。同時(shí)在大鼠肝微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化損傷試驗(yàn)中也表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗氧化活性[52]，兩者的抗氧化能力無(wú)顯著性差異。NBT法實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明枸杞根皮中的-反式-咖啡酰酪胺（A7）及-順式-咖啡酰酪胺（A25）的半數(shù)抑制濃度（IC50）值分別為（16.19±1.05）μg/mL和（12.66±1.53）μg/mL，表明-咖啡酰酪胺的順?lè)礃?gòu)型對(duì)抗氧化活性的發(fā)揮無(wú)明顯影響[24]。

研究還發(fā)現(xiàn)該類(lèi)化合物的抗氧化活性可因測(cè)定方法的不同而有所差異，如枸杞根皮中的- (α,β-二氫咖啡酰)酪胺（A1）、-反式-阿魏酰基章魚(yú)胺（A13）、-順式-阿魏酰章魚(yú)胺（A32）采用DPPH 法測(cè)得的IC50值與采用NBT法測(cè)得的IC50值相差2倍，具有顯著性差異，且順?lè)串悩?gòu)不會(huì)影響其活性[30]。不同來(lái)源的相同化合物抗氧化活性存在不同，如基于DPPH法進(jìn)行評(píng)價(jià)，枸杞根皮中-(α,β-二氫咖啡酰)酪胺（A1）的IC50值為（61.2±2.3）μmol/L[30]，而云南枸杞根中該化合物的IC50則為（21.15±0.66）μmol/L[53]。

2.2 抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用

炎癥是機(jī)體對(duì)潛在破壞性刺激的免疫反應(yīng)。長(zhǎng)期的急性炎癥反應(yīng)可顯著增加哮喘、癌癥和神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[59]。常見(jiàn)的評(píng)價(jià)方法多為測(cè)定小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞（RAW 264.7）在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激下的一氧化氮（nitric oxide，NO）釋放水平。據(jù)報(bào)道，酰胺類(lèi)成分大多具有抗炎活性[22-23, 25-27, 31, 33, 37, 50, 53]。Ho課題組[22-23]通過(guò)化學(xué)合成的方法得到了15個(gè)枸杞屬植物中的酰胺類(lèi)化合物并進(jìn)行了抗炎活性評(píng)價(jià)，其細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明具有反式咖啡酸及3,4-二羥基肉桂酸結(jié)構(gòu)的化合物能夠顯著抑制細(xì)胞增殖，但苯環(huán)C-4位上的羥基甲基化后其對(duì)細(xì)胞增殖無(wú)明顯影響，提示酰胺類(lèi)化合物中的苯環(huán)上的鄰位雙羥基化對(duì)細(xì)胞增殖的影響相對(duì)較大。抗炎活性評(píng)價(jià)結(jié)果表明，具有反式咖啡酸結(jié)構(gòu)的酰胺類(lèi)成分對(duì)抗炎活性的發(fā)揮具有較大影響，具有反式阿魏酸以及二氫咖啡酸結(jié)構(gòu)的酰胺類(lèi)化合物則表現(xiàn)出較弱的抗炎活性。

表2 枸杞屬植物新木脂酰胺類(lèi)化合物

圖2 枸杞屬植物新木脂酰胺類(lèi)化合物

表3 枸杞屬植物木脂酰胺類(lèi)化合物

圖3 枸杞屬植物木脂酰胺類(lèi)化合物

表4 枸杞屬植物其他酰胺類(lèi)化合物

圖4 枸杞屬植物其他酰胺類(lèi)化合物

環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）家族包括COX-1及COX-2均參與炎性介質(zhì)和炎癥疾病的調(diào)節(jié)[60]。枸杞根皮中的- (α,β-二氫咖啡酰)酪胺（A1）能夠抑制伏波醇12-十四酸酯13-乙酸酯（phorbol 12-myristate 13-acetate，PMA）誘導(dǎo)的RAW 264.7細(xì)胞中前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的產(chǎn)生，且呈劑量相關(guān)性。同時(shí)能夠通過(guò)阻斷人細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和c-Jun氨基末端激酶的催化活性，抑制CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（CCAAT enhancer binding protein β，C/EBPβ）和激活物蛋白-1（activator protein-1，AP-1）的激活，從而抑制PMA誘導(dǎo)下RAW 264.7細(xì)胞中COX-2的表達(dá)[25]。羅曉東課題組[33]采用強(qiáng)的松致免疫缺陷小鼠模型注射二硝基氟苯以誘導(dǎo)遲發(fā)性超敏反應(yīng)的方法，以其免疫器官指數(shù)和細(xì)胞因子水平為指標(biāo)，對(duì)枸杞子總酚酰胺組分進(jìn)行活性評(píng)價(jià)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)該組分的免疫恢復(fù)活性優(yōu)于枸杞多糖。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明總酰胺組分中的-反式阿魏酰基-3--甲基多巴胺（A14）、(±)-克羅酰胺（B11）、(,)-,-dityramin-4,4′-dihydroxy-3,5′-dimethoxy-β,3′-bicinnamamide（B23）及(±)-大麻酰胺 D（C9）在 20.0 μg/mL濃度下能夠顯著促進(jìn)LPS刺激下的B淋巴細(xì)胞增殖，以及(±)-克羅酰胺（B11）、(,)-,-dityramin-4,4′-dihydroxy-3,5′-dimethoxy-β,3′-bicinnamamide（B23）及(±)-大麻酰胺 D（C9）能在20.0 μg/mL下促進(jìn)刀豆蛋白刺激下的T淋巴細(xì)胞增殖。

綜上結(jié)果表明，酰胺類(lèi)成分具有較強(qiáng)的抗炎活性以及與枸杞多糖相當(dāng)?shù)拿庖哒{(diào)節(jié)能力。但目前研究多集中于體外活性篩選，缺少體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的相關(guān)研究。

2.3 調(diào)血脂作用

高血脂癥常導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等心血管疾病的發(fā)生。馮衛(wèi)生課題組[51]基于地骨皮的降血壓、降血糖和調(diào)血脂活性，采用人肝癌HepG2細(xì)胞模型對(duì)所得化合物的抗高脂血癥活性進(jìn)行了篩選。油紅O染色實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其中7個(gè)化合物在10 mol/L濃度下具有較強(qiáng)的抗血脂活性，進(jìn)一步研究表明7個(gè)化合物均具有抑制細(xì)胞內(nèi)總甘油三酯（total triglyceride，TG）的活性，其中的()-2-(4,5-dihydroxy-2-{3-[(4-hydroxyphenethyl) amino]-3-oxopropyl} phenyl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)--(4-acetami-do butyl) acrylamide（B25）、()-2-(4,5-dihydroxy-2-{3-[(4-hydroxyphenethyl) amino]-3-oxopropyl}phenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)--(4-acetamidobutyl) acrylamide（B24）及-反式-咖啡酰酪胺（A7）具有抑制細(xì)胞內(nèi)總膽固醇的活性。對(duì)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，不對(duì)稱(chēng)二聚體的活性較對(duì)稱(chēng)二聚體以及單體-(α,β-二氫咖啡酰)酪胺（A1）的調(diào)血脂活性強(qiáng)，且C-7/C-8處的雙鍵結(jié)構(gòu)也有助于增強(qiáng)其調(diào)血脂活性及選擇性抑制TG和總膽固醇（total cholesterol，TC）的能力。N-(4-氨基丁基)-乙酰胺位于C-8位較位于C-8'位的降血脂活性更強(qiáng)，以及苯環(huán)上的羥基甲基化對(duì)TG的選擇性抑制作用具有一定的影響[51]。

綜上，酰胺類(lèi)成分具有較好的調(diào)血脂活性。根據(jù)現(xiàn)有構(gòu)效關(guān)系推測(cè)新木脂酰胺及木脂酰胺類(lèi)的降血脂活性比肉桂酰胺類(lèi)強(qiáng)，但仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

2.4 治療神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病是一種常見(jiàn)的老年病，主要為帕金森（parkinson’s disease，PD）和阿爾茲海默病（Alzheimer's disease，AD）。周正群等[33]采用轉(zhuǎn)基因AD果蠅對(duì)所得的酰胺類(lèi)化合物進(jìn)行活性測(cè)試。結(jié)果表明，測(cè)試所用的15個(gè)化合物均有一定的抗AD作用，且與陽(yáng)性藥藥效相當(dāng)，隨后又對(duì)化合物進(jìn)行了硫磺素T（thioflavin T，ThT）結(jié)合實(shí)驗(yàn)、乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AchE）酶抑制實(shí)驗(yàn)、DPPH自由基清除實(shí)驗(yàn)及ORAC實(shí)驗(yàn)對(duì)可能的機(jī)制進(jìn)行研究。結(jié)果表明這類(lèi)化合物可能是由于其較強(qiáng)的抗氧化和自由基清除能力從而產(chǎn)生抗AD作用。

在神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的帕金森病模型中，趙慶春課題組[61]發(fā)現(xiàn)地骨皮甲素能夠通過(guò)調(diào)亡抑制和自噬增強(qiáng)來(lái)達(dá)到保護(hù)神經(jīng)的作用，同時(shí)還對(duì)腦缺血狀態(tài)下的神經(jīng)具有一定的保護(hù)作用[62]。

2.5 其他

枸杞果實(shí)中的酰胺類(lèi)化合物cerebrosides A（D1）和cerebrosides B（D2）能夠顯著抑制肝細(xì)胞在四氯化碳刺激下谷丙轉(zhuǎn)氨酶（以及山梨醇脫氫酶的釋放水平[54]。黑果枸杞果實(shí)中的N1,N3-bis（dihydrocaffeoyl）spermidine（A41）對(duì)NAD-依賴(lài)性去乙酰化酶Sirtuin-1（NAD-dependent deacetylase Sirtuin-1，SIRT1）具有較好的抑制活性且呈劑量依賴(lài)性，證明其在與SIRT1相關(guān)疾病中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[35]。地骨皮乙素則可以通過(guò)調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子（如NF-κB）來(lái)改變脂質(zhì)代謝，減少慢性炎癥，最終達(dá)到促進(jìn)代謝穩(wěn)態(tài)，減輕2型糖尿病癥狀的目的。且該化合物在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、脂肪氧化和抗炎方面具較好的效果[63]。研究還表明地骨皮甲素和地骨皮乙素具有預(yù)防和治療2型糖尿病的作用[64-66]以及改善高脂飲食小鼠的胰島素抵抗和脂肪肝的作用[67]。

此外，枸杞屬植物中的酰胺類(lèi)成分還報(bào)道有抗菌[36]、抗腫瘤[32]的作用，但相關(guān)研究多停留在體外實(shí)驗(yàn)，缺乏體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

3 結(jié)語(yǔ)

枸杞屬植物遍布全球，在我國(guó)因其較高的藥用與經(jīng)濟(jì)價(jià)值而被廣泛種植，其中尤以寧夏枸杞栽培范圍較廣且栽培面積較大，可分為寧夏、內(nèi)蒙古、青海、新疆、甘肅五大栽培產(chǎn)區(qū)[68-71]。該屬植物的果、葉、花、根均具有較好的開(kāi)發(fā)前景[72-73]，尤以寧夏枸杞及黑果枸杞的果實(shí)在國(guó)內(nèi)外備受歡迎[68]。我國(guó)雖有龐大的枸杞產(chǎn)業(yè)，但目前枸杞資源的利用主要以簡(jiǎn)單加工的干果形式進(jìn)行流通[69]。枸杞子的相關(guān)產(chǎn)品也都主要集中在枸杞多糖、枸杞藥酒、枸杞果軟糖、枸杞籽油等低附加值產(chǎn)品，其小分子資源性成分的利用率不高[14, 70, 74-76]，造成了枸杞資源的極大浪費(fèi)。

隨著近年對(duì)枸杞屬植物中小分子資源性成分研究的逐漸深入，酰胺類(lèi)成分因其豐富的類(lèi)型以及較好的生物活性成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。研究顯示，該類(lèi)化合物具有抗炎、抗氧化及降血脂等多種生理活性以及強(qiáng)于枸杞多糖的免疫調(diào)節(jié)活性。亞精胺類(lèi)衍生物在寧夏枸杞中的含量可達(dá)2.1 g/kg且具有較好的抗AD活性[31]。地骨皮乙素（kukoamine B）在枸杞屬植物根皮中的含量較高，具有治療帕金森癥、預(yù)防和治療2型糖尿病等生物活性，同時(shí)被認(rèn)為是治療膿毒癥的潛在候選藥物，并已開(kāi)始I期臨床試驗(yàn)。肉桂酰胺類(lèi)成分對(duì)幾種革蘭氏陽(yáng)性和陰性菌均有較好的抑制作用[71]以及良好的抗氧化作用，在美國(guó)和日本作為食品防腐劑均已被批準(zhǔn)使用[20]。

但目前對(duì)于酰胺類(lèi)成分的活性研究大多停留在體外活性篩選，缺乏體內(nèi)活性、代謝過(guò)程以及生物利用度的相關(guān)研究，限制了其開(kāi)發(fā)和利用。因此，基于體內(nèi)體外相關(guān)聯(lián)的枸杞屬植物酰胺類(lèi)成分生物活性篩選，充分釋放其潛在資源價(jià)值，將為枸杞屬植物資源的開(kāi)發(fā)利用提供重要支撐。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on amides fromand their biological activities

CHEN Dong-jie1, GUO Sheng1, YI Yan-ling1, ZHANG Fang1, DUAN Ran2, XU Pan1, DUAN Jin-ao1

1. Jiangsu Collaborative Innovation Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization, National and Local Collaborative Engineering Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization and Formulae Innovative Medicine, State Administration of Traditional Chinese Medicine Key Laboratory of Chinese Medicinal Resources Recycling Utilization, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China 2. Ningxia Innovation Center of Goji R & D, Yinchuan 750002, China

Thegenus (Solanaceae) is a kind of resource plant group with important medicinal value. Modern studies have shown that the chemical constituents of thegenus are various, including polysaccharides, carotenoids, amides and organic acids. In recent years, with the deepening of the research on these chemical constituents, it was found that amides ws a kind of resource chemicals worthy of attention and further study because of their diverse structural types and rich biological activities. In order to further elucidate the chemical structure characteristics and biological activities of amides in thegenus, 135 amides were summarized in this research which were found in,,and, which could provide reference for the efficient utilization ofgenus resources.

L.; amides; biological activity;L.;Mill.;L.;Murr.

R286

A

0253 - 2670(2023)01 - 0317 - 16

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.01.033

2022-08-09

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（U21A20408）；寧夏重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（2021BEF02009，2021BEF02010）

陳棟杰，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴庂Y源化學(xué)。E-mail: chen529491219@163.com

通信作者：郭 盛，副研究員，E-mail: guosheng@njucm.edu.cn

段金廒，博士，教授。Tel: (025)85811291 E-mail: dja@njucm.edu.cn

[責(zé)任編輯 時(shí)圣明]