全能的小分子膦
——第54屆國際化學奧林匹克試題第6題解析

2023-01-10 05:27:14賀崢杰

大學化學 2022年12期

賀崢杰

南開大學化學學院，天津 300071

1 出題依據

在2000年之前，當人們談及催化時通常僅指酶催化和金屬催化；而在2000年之后，催化則不僅包括酶催化和金屬催化，還包括有機催化或有機小分子催化。有機催化這一概念最早可以追溯到1932年，德國化學家沃爾夫岡·朗根貝克(Wolfgang Langenbeck)首次提出了有機催化劑(Organic Catalysts)這一概念，并于1949年出版了《Organic Catalysts and Their Relation to the Enzymes》(有機催化劑及其與酶的關系)學術專著。半個世紀之后的1999年，法國化學家亨利·卡根(Henry B. Kagan)在其著作《Comprehensive Asymmetric Catalysis》(不對稱催化全書)中將非金屬催化歸屬為有機催化(Organic Catalysis)。2000年美國化學家戴維·麥克米倫(David W. C. MacMillan)教授進一步定義了有機催化(Organocatalysis)這一概念，至此有機小分子催化正式成為第三類催化方式[1]。

用作催化劑的有機小分子通常具有特殊分子結構或官能團，擁有多樣的催化機制和自稟的特征。與酶相比，有機催化劑結構簡單，合成更容易，也更穩定，使用方便；與金屬催化劑相比，有機催化劑價格低廉，使用條件溫和，對環境友好，同時可以避免金屬催化在藥物合成中的金屬殘留問題。因此，作為一類新的催化劑，有機催化劑在過去二十多年中受到了人們的廣泛關注，相關領域也得到了快速發展，涌現了大量基于有機催化的高效、高立體選擇性的有機合成反應，極大地豐富了有機合成的手段[2,3]。正因為如此，2021年諾貝爾化學獎授予了德國化學家本杰明·李斯特(Benjamin List)和美國化學家戴維·麥克米倫，以表彰他們在有機小分子不對稱催化領域所做出的開創性貢獻[4,5]。

叔膦作為一類具有較強親核性的有機路易斯堿，長期以來廣泛用作過渡金屬催化劑的配體。1995年，我國化學家陸熙炎院士首次報道在親核性叔膦催化下，缺電子聯烯酸酯與丙烯酸酯可順利地發生(3+2)環加成反應，生成環戊烯衍生物[6]。這一工作不僅發展了一種合成五元碳環的高效方法，而且揭示了親核性叔膦本身也可以作為高效的有機催化劑促進反應的發生，并由此開創了親核膦有機催化的先例。經過最近二十多年的快速發展，親核有機膦催化已成為有機小分子催化領域的一個重要研究方向，同時，也實現了大量具有重要合成意義的膦催化有機反應，由此，有機膦催化已發展成為有機合成的重要工具[7-9]。

第54屆國際化學奧林匹克試題中的第6題以有機催化這一最具活力的研究領域為科學背景，以我國化學家陸熙炎院士發展的陸氏(3+2)環加成反應為題材，圍繞陸氏反應的發生、反應機理、不對稱反應，以及在有機合成中的應用等內容進行設問，以便綜合考查考生的有機化學基礎理論知識、學習能力和邏輯推理能力，同時也向考生展示了有機小分子催化這一新的化學領域。

2 題目及解析

2.1 題目[10]

膦是胺的結構類似物，磷原子上也帶有一對孤對電子，因而膦同樣表現出路易斯堿性或親核性。但與叔胺不同，磷原子上帶有三個不同取代基的手性膦如P1能夠以單一對映異構體分離得到。手性膦常常作為手性配體應用于過渡金屬催化。

6-1 (3分) 請判斷手性膦P1的絕對構型，用R/S符號表示。

在過去的二十年中，隨著有機小分子催化的快速發展，涌現了大量親核膦催化的有機合成反應。在這些反應中，最著名的膦催化反應當屬陸氏(3+2)環加成反應，該反應由中國科學家陸熙炎教授首次實現。例如，在三苯基膦催化下，聯烯酸乙酯1與丙烯酸甲酯2順利反應，生成兩環戊烯衍生物3 (主要產物)和4 (次要產物)。

陸氏(3+2)環加成反應：

根據普遍認可的反應機理，陸氏(3+2)反應仍屬于一個形式上的環加成反應。首先，催化劑三苯基膦與聯烯酸乙酯1發生親核加成反應，產生內鹽中間體A，然后該中間體經兩條途徑與丙烯酸甲酯2進行關環。在形成化合物3的關環途徑中，原位生成的磷葉立德中間體B經可逆的質子轉移步驟轉變成中間體C；中間體C通過消除反應生成主要產物3，同時釋放出膦催化劑。在形成化合物4的關環路徑中，生成的磷葉立德中間體B’同樣經質子轉移步驟可逆地轉變成中間體C’；中間體C’經消除反應生成次要產物4，并再生膦催化劑。

機理：

6-2 (6分) 請畫出共振雜化體A所包含的兩個主要共振結構式(不考慮酯基參與共振的情形，且不要求立體化學)。

6-3 (8分) 請畫出中間體B’和C’的結構式(不要求立體化學)。

在類似的條件下，聯烯酸乙酯1與富馬酸二乙酯5反應，順利地生成相應的環加成產物6。

6-4 (5分) 請畫出化合物6的結構式(不要求立體化學)。

通過選用手性膦催化劑，可以順利地實現不對稱陸氏(3+2)環加成反應。例如，在手性雙環膦P2的催化下，聯烯酸乙酯1與丙烯酸甲酯2順利地發生不對稱環加成反應，以80% ee值生成對映體富集的產物3。

不對稱陸氏(3+2)環加成反應：

ee值計算公式：

nmajor= 產物中主要對映體的量；nminor= 產物中次要對映體的量。

6-5 (6分) 請用星號(*)標出手性膦P2中的手性中心。(注意：每標錯一個將扣除一定的分數，直至本小題得0分為止。)

6-6 (3分) 請給出產物3中nmajor/nminor的值。

陸氏(3+2)環加成反應在有機合成中具有廣泛的用途。例如，它成功應用于合成(-)-茅蒼術醇(hinesol)，該化合物是中草藥蒼術(Chang Zhu) (Atractylodes lancea var Chinensis)的重要成分。在三苯基膦催化下，手性環己酮7與聯烯酸叔丁酯8發生關環反應，生成主要產物9及三個次要產物10、11和12。次要產物10-12均是產物9的同分異構體。從化合物9出發，經過一個多步合成過程，可順利實現(-)-茅蒼術醇的合成。

6-7 (5分)在下列化合物中，請指出哪一個不屬于次要產物10-12。

2.2 答案與解析

6-1小題屬基礎題，考查考生關于中心手性構型的標注規則。對于不含手性碳的中心手性分子，如具有四面體形狀的手性季銨鹽或硅烷類分子，以及具有三角錐形狀的手性膦或亞砜類化合物，其手性中心構型的標注遵循手性碳構型的標注規則，即按照手性中心原子上連接的原子或基團在立體化學次序規則(Cahn-Ingold-Prelog Rules)中的優先次序進行排序。在本小題中，手性膦P1具有三角錐形狀，手性中心磷原子上所連接的三個基團的優先次序為：鄰甲氧基苯基＞苯基＞甲基；將磷原子上的孤對電子(可以看成優先次序最小的原子或基團)擺在遠離觀察者的方向，磷原子上其他三個基團指向觀察者，此時我們可以看到，手性膦P1分子上的三個基團按照立體化學優先次序呈順時針方向排列，因此，P1分子的絕對構型為R構型。6-1小題的答案為R。此小題雖為基礎題，但在實際競賽中仍有不少學生在此小題上失分。

6-2小題和6-3小題以陸氏(3+2)環加成反應的機理設問。試題先解釋了陸氏(3+2)環加成反應中主要產物3的形成機制，從而讓學生了解膦催化的作用機制，并根據這一現學的新知識，推測次要產物4的形成機制。

6-2小題以陸氏反應中產生的內鹽中間體A進行設問，內鹽中間體A以烯丙基碳負離子的共振雜化體形式表示，考查考生的共振理論知識。為降低試題的難度，試題中特別強調只寫出共振雜化體A所包含的兩個主要共振結構式，同時不考慮酯基參與共振的情形及共振結構式的立體化學。由共振雜化體A代表了烯丙基碳負離子鏻鹽可知，其所包含的兩個主要共振結構式為負電荷分別定域在α-和γ-位的烯丙基碳負離子鏻鹽A和A’。由于不要求立體化學，寫出A’的另一個立體異構體也是正確答案。

如果進一步移動雙鍵，可寫出如下含有P＝C雙鍵的共振結構式。由于P＝C雙鍵只能理解為磷葉立德結構才是合理的，因此含有P＝C雙鍵的共振結構式均不是共振雜化體A的主要貢獻者，這類答案在實際競賽中并沒有得分，也不是正確的答案。6-2小題的正確答案為A和A’。

6-3小題主要考查考生的學習能力和邏輯推理能力。根據陸氏(3+2)反應方程式，產物3和4為區域選擇性異構體產物；同時，根據主要產物3的形成機制以及對產物4形成機制的敘述，中間體B’應該是具有與中間體B相似結構的磷葉立德，其差別僅在五元環上酯基的相對位置不同，因此中間體B’應該具有如下的結構：

而中間體C’是由中間體B’經可逆的質子轉移過程而產生，因此，C’具有與B’相同的分子骨架；同時參照中間體B到C的可逆質子轉移過程，可以推斷出C’具有如下結構：

雖然中間體B’和C’之間存在可逆的平衡，但根據陸氏反應機理，中間體B’應該先形成，因此，在實際競賽中，如果考生將B’和C’的結構互換了，則不得分。

6-4小題進一步考查了考生對陸氏(3+2)環加成反應的理解，同時將反應底物范圍擴展到丙烯酸酯以外的缺電子烯。與丙烯酸甲酯2相比，富馬酸二乙酯5是對稱的雙取代烯烴，因此在其與聯烯酸乙酯1的陸氏(3+2)環加成反應中只生成唯一產物6，沒有區域選擇性異構體產物的產生。其反應過程如下：

關于聯烯酸酯與富馬酸酯的陸氏(3+2)環加成反應，研究結果揭示該反應具有優秀的立體選擇性，產物中來自富馬酸酯的兩個酯基處于反式位置[6]。在第6題中并未介紹陸氏(3+2)環加成反應的立體化學，因此對產物6的立體化學未作要求。6-4小題答案如下：

不對稱陸氏(3+2)環加成反應首次由張緒穆教授采用手性雙環膦P2作催化劑而實現，并取得了較高的對映選擇性[11]。6-5小題和6-6小題以如下類似的結果為題材，分別考查了考生對手性膦P2分子中手性中心的判斷以及ee值計算公式的理解。

對于6-5小題，要求考生判斷P2分子中存在的手性中心。碳環上的碳手性中心相對容易判別，很明顯存在4個碳手性中心；而對于磷原子是否是手性中心則并不能輕易做出判斷，這是本小題的難點。判斷P2分子中磷原子是否為手性中心，可以按照如下簡易方法來進行甄別：首先將磷原子構型進行翻轉，得到P2’分子；然后將P2’分子繞縱軸方向旋轉180°，發現P2’分子與P2屬同一分子。由此可知磷原子構型翻轉并不能改變P2分子的結構，磷原子不是手性中心。

因此，6-5小題的答案如下：

6-6小題是一個容易題。直接將80% ee值代入ee值計算公式，即可以計算出產物3中nmajor/nminor的值為90 : 10。進一步將此比值簡化為9 : 1或者9，或者寫成90/10或者9/1，均算正確答案。

6-7小題的題材仍舊選自陸熙炎院士課題組的工作，該工作演示了陸氏(3+2)環加成反應在天然產物全合成上的應用[12]。從手性環己酮7出發，利用膦催化的(3+2)環加成反應，成功實現了中草藥成分茅蒼術醇(-)-hinesol的全合成。在合成中，手性環己酮7與聯烯酸叔丁酯8的膦催化環加成反應提供了合成茅蒼術醇的關鍵中間體9。除產物9外，該反應還生成了立體異構體產物10-12。6-7小題正是基于該反應結果進行設問，進一步考查考生對陸氏(3+2)環加成反應的理解和掌握。為調節試題難度，該小題采用選擇題的形式。

根據陸氏(3+2)環加成反應的機理分析，環己酮7與聯烯酸酯8的環加成反應屬底物控制的不對稱反應；產物中不等量的立體異構體產生于該反應的區域選擇性和立體選擇性。如上圖所示，在反應中，聯烯酸酯8首先與催化劑PPh3作用，生成反應活性中間體內鹽。該內鹽中間體可分別采用α-位碳負離子或γ-位碳負離子形式與手性環己酮7進行共軛加成，并完成后續的關環步驟。當內鹽中間體采用α-位碳負離子形式分別從環己酮7的碳碳雙鍵Re面和Si面進行共軛加成并關環，則生成產物9和6-7小題(a)選項產物；同樣，當內鹽中間體以γ-位碳負離子形式分別從碳碳雙鍵Si面和Re面進行共軛加成并完成關環，則分別生成選項(b)和(c)對應的產物。因此，6-7小題(a)、(b)、(c)選項對應的化合物均屬于次要產物10-12；而(d)選項化合物則不是。由此，6-7小題的答案為d。

3 結語