呼吸道感染兒童病原體感染現狀調查及精準應用抗菌藥物的效果

董漢權

(天津市兒童醫院呼吸科，天津 300134)

RTI是一種對兒童健康造成極大威脅的傳染病，其可分為下呼吸道感染與上呼吸道感染兩種，上呼吸道感染主要由病毒引發，而細菌感染一般是在病毒感染后才會出現[1]。細菌性病原體感染可導致下呼吸道感染，常見病種為支氣管肺炎，肺炎是我國5歲以下兒童的重要死因之一[2]。RTI是兒科多發病、常見病[3-4]。從19世紀40年代開始，隨著藥學、微生物等方面的發展，抗菌藥物已被廣泛用于臨床，但因常規病原學檢測靈敏度較低，對大部分病原體培養缺乏有效的檢查，且經驗性治療缺乏客觀證據，導致濫用抗生素；此外，目前我國大部分抗菌藥物說明書缺乏兒童用藥的具體參考意見，不合理用藥現象普遍存在，不但無法確保藥物療效，還可能引發藥物不良反應，進而對兒童生命健康造成威脅[5-6]。所以，臨床上應合理給藥與精準用藥，規范兒童疾病使用抗生素，以減少兒童藥品臨床評估的困難與風險，制定適合兒童的用藥方案，減少藥物不良反應。本文將結合RTI兒童病原體感染現狀調查與精準應用抗菌藥物的效果進行綜述。

1 RTI病因與臨床表現

RTI是世界上最普遍的一種疾病，在急性傳染病中其發病率最高，其發病與地域、年齡、季節等因素有關，且呈現季節流行與地域分布化。盡管此類疾病在成年人中存在一定的自限性，但在免疫系統缺陷、嬰幼兒和老年患者中，往往是導致死亡的首要因素，在我國兒童的死亡率中占第一位[7-8]。RTI通常由細菌、病毒與非典型病原體引起，目前，隨著抗生素的廣泛使用、病原體譜與環境的變化和人口老化，細菌感染的比例逐漸降低，病毒和非典型病原體(立克次體、肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌等)的感染也在不斷增加，對人體的健康造成了極大的威脅。輕癥患兒僅會出現噴嚏、鼻塞與干咳等局部癥狀，年長患兒可出現咽痛、咽部不適等癥狀[9-10]。重癥多出現于嬰幼兒，發病迅速，局部癥狀輕微，全身癥狀嚴重，表現為煩躁、高熱、厭食與乏力，甚至休克等。其早期臨床癥狀不明顯，容易被忽略或誤診，從而造成抗菌藥物濫用和延誤病情[11]。

2 RTI兒童病原體感染現狀調查

RTI為兒童多發病、常見病，主要由呼吸道病原體誘發，非典型呼吸道病原體主要指除肺炎鏈球菌外的病原體，包括肺炎支原體、流感病毒、嗜肺軍團菌、立克次體、副流感病毒、肺炎衣原體、呼吸道合胞病毒、腺病毒等。這些病原體變異快、傳播廣，這種病原體的傳播范圍廣，變異速度快，在人體內很難形成長久的免疫力，因此很難控制與防范。在兒童RTI中，80%以上是由非細菌性傳播疾病所致。不同省市、不同國家、不同季節、不同地區與不同年齡段的病原菌分布情況不同，準確、及時地掌握病原體的種類和分布情況，對于預防和臨床診治RTI都有一定的參考價值。王楊燕等[12]學者收集安徽省立醫院兒童257例疑似呼吸道感染患者的呼吸道樣本，了解合肥地區兒童RTI病原體流行與分布特點。結果顯示，257份呼吸道樣本總陽性率為66.10%，其中病毒陽性率為60.70%，以鼻病毒(17.50%)、呼吸道合胞病毒(31.50%)與腺病毒(5.10%)為主,而非典型病原體陽性率達8.2%,主要為肺炎支原體，陽性率為7.80%。23例患兒中，共發現2種或更多的病原體，其中以呼吸道鼻腔病毒與合胞病毒并發感染最為普遍。女童RTI病原體陽性率為63.96%，男童RTI病原體陽性率為67.81%，不同性別RTI病原體陽性率差異無統計學意義(P>0.05)。肺炎支原體感染以6～15歲組最常見(P<0.05)，且隨年齡增加陽性率呈上升趨勢。呼吸道合胞病毒感染以1～2歲組最常見(P<0.05)，且隨年齡增加陽性率呈下降趨勢。RTI病原體以呼吸道合胞病毒、鼻病毒、腺病毒與肺炎支原體為主，不同性別之間的病原體感染無明顯差異，而不同年齡的肺炎支原體感染、呼吸道合胞病毒有不同的表現。嚴玉群等[13]學者選取2015年2月～2016年1月兒科收治的RTI患兒10 394例為研究對象,了解RTI患兒中9種病原體的感染現狀，結果顯示，3 353例患兒標本呈陽性，占32.26%，其中2 568例為單一感染，785例患兒為混合感染，并以肺炎支原體混合其他病原體感染為主要病原體。感染病原體中，肺炎支原體檢出率(6.71%)最高，其次為乙型流感病毒(9.79%)，根據分布季節不同，乙型流感病毒在冬季檢出率最低；而夏季最高肺炎支原體、嗜肺軍團菌與副流感病毒陽性檢出率在春季最低，秋季最高。根據患兒性別不同，女童中肺炎支原體陽性檢出率(33.09%)高于男童(22.64%),同時女童中乙型流感病毒陽性檢出率(12.31%)也高于男童(8.19%)。根據患兒年齡不同，4種病原菌在3～6歲兒童中的檢出率最高，其中肺炎支原體陽性檢出率為42.71%、副流感病毒為3.98%、乙型流感病毒為17.77%、嗜肺軍團菌為2.44%。Ig M抗體聯合檢驗可以明確呼吸道病原體的感染狀況,可為臨床提供一定的依據。

3 抗菌藥物應用中存在的問題

3.1無指征和預防用藥過多：抗生素的應用要根據細菌對藥物的敏感程度和藥物到達的位置的濃度來選擇，如果病原體還沒有確定，或者病情較為嚴重，可以按照兒童的病史、年齡與特點等情況，給予經驗治療。經驗性治療是根據常見的不同感染類型和當前抗菌藥物的敏感性而定，而不是個人的經驗。如果是單純的病毒感染，或者是非感染引起的發熱等，都不應使用抗生素。但在臨床實踐中，無論是門診患者還是住院患者，使用抗生素的比例普遍較高，醫生對抗生素使用的適應證掌握過寬，包括白細胞及中性粒細胞升高、白介素升高、C-反應蛋白升高及血沉增快，很多臨床醫師作為抗生素使用的基礎依據，但是患兒就診時尚需綜合考慮，判斷病原體，指導臨床應用抗生素。在感染細菌感染征象不明顯時，較多診所醫師經驗或預防性使用抗生素，缺乏有力的依據使用，導致抗生素濫用。有些醫生一旦發現患者發燒，就立即使用抗生素，而未先詢問病因，也不進行相關的病原體檢查，違背了合理用藥的原則。

3.2抗菌藥物聯合用藥：抗菌藥物的聯合使用，主要是為了降低毒性，提高療效，避免或延緩產生耐藥性。以下狀況可以考慮聯合使用抗菌藥物：單用抗生素無法控制的耐藥菌感染；病原體不明的肺部感染，選擇抗生素的抗菌譜要廣泛；單用抗生素無法控制的混合感染，以及長期使用抗生素會引起耐藥性[14]。目前普遍認為，多數細菌可以單用一種抗生素來控制，聯合用藥只有在少數情況下才適用。一般二聯就可以了，除了抗結核之外，三聯和四聯并不需要，反而會有更多的不良反應。但在實際應用中，抗生素聯合用藥的比例較高。根據有關文件精神，我國已實施了嚴格的抗菌藥物用藥管理，現濫用情況已有較大幅度的降低，但與國家有關規定還有一定差距。

3.3細菌耐藥問題：細菌耐藥一直是臨床上面臨的一個難題，抗生素的使用不當是導致抗生素耐藥的重要因素。近年來，隨著氟喹諾酮類抗生素的大量使用，導致其耐藥性急劇增加，部分品種對其耐藥性超過90%。大部分新型抗生素在經過幾年的時間后，由于細菌的耐藥性而喪失了其原本的作用，再加上不當的應用，使得抗菌劑的數量迅速增加。隨著臨床應用數量大、更新快，品種多、各種藥品之間的關系錯綜復雜，預防用藥與聯合用藥日益普及，其不良反應和耐藥性逐年增加。抗菌藥物的合理應用需要根據兒童的具體情況，針對不同的患兒精準應用抗菌藥物，以達到預防細菌耐藥的目的[15-16]。

4 精準應用抗菌藥物

合理使用抗菌藥物的基本概念是：有效、安全、價廉的使用抗生素，保證安全、有效。抗生素的適應證要嚴格掌握，凡屬可不用的藥物盡量不使用。需要使用時，除了要考慮抗菌藥物的抗菌譜外，還要了解藥物的不良反應、效果和體內過程的相關性；對于病毒性感染疾病，不宜使用抗生素；對于發熱因素不明者，不能盲目應用抗菌藥物；盡可能避免外用抗菌藥物。對于RTI兒童病原體感染，抗菌藥物的合理應用需要根據兒童的具體情況精準應用抗菌藥物。

4.1經驗性用藥：由于不同區域之間病情存在著很大的差別，所以在抗菌藥物使用過程中要根據實際情況進行具體的分析。一般來講，要根據本地的細菌譜變化來選用合適的抗生素。其中對于上呼吸道感染兒童，以支原體、嗜血桿菌、革蘭氏陽性菌肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌與卡他莫拉菌較為常見，可選用青霉素、大環內酯類抗生素、克林霉素、頭孢菌素等抗生素類。而對于病毒感染并不需要使用抗菌藥物。而下呼吸道感染的狀況較為復雜，病原體以流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、金葡菌、厭氧菌、軍團菌和支原體、病毒、衣原體較為常見，一般選用頭孢菌素、青霉素、大環內酯類抗菌藥物。對于合并支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、先天性心臟病的患兒，病原體以革蘭陽性菌(厭氧菌、金黃色莆萄球菌)與革蘭陰性菌(綠膿桿菌、腸桿菌科細菌、不動桿菌)較為常見。上述感染的病原譜廣，大部分細菌的耐藥率較高，抗菌藥物的選擇比較困難。一般選擇頭孢菌素、廣譜青霉素、β-內酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類。需盡可能地進行病原學、藥敏試驗，選擇敏感、高效、價廉的藥物進行精準治療。

4.2根據藥物敏感試驗與病原學診斷結果用藥：由于抗菌藥物的抗菌譜和作用特性各不相同，所以選擇的抗生素必須符合感染的微生物，否則會造成病情延誤，以及不必要的錢財浪費。所以，高效、敏感選擇抗菌藥物和合理使用藥物，必須進行藥物敏感試驗與病原學診斷[17-18]。每一例RTI兒童病原體感染，醫生都應該盡可能地爭取做病原學診斷，并按照藥敏試驗結果選用最具敏感性的藥物。在藥物敏感試驗與病原學診斷結果出來前，應該按照前述的經驗用藥，予以抗菌藥物治療。因為每個醫院的病原學檢查水平和條件差異較大，所以需要根據兒童的實際情況來進行評估。就現有數據來看，國內各大醫院對細菌的藥物敏感程度存在差異。這可能是由于我國地域廣闊，各區域的經濟發展不平衡，微生物室的水平不一有關。在使用抗菌藥物過程中，需要依據本地或醫院的藥物敏感試驗與病原學診斷結果施行。

4.3依據抗菌藥物的藥代動力學特征合理給藥：了解抗生素在體內的分布、吸收、消除與代謝等藥代動力學特征，可以為臨床合理使用抗生素，提高臨床療效，降低不良反應提供科學依據，阿莫西林、林可霉素與利福平等都是可以口服完全吸收的抗生素；青霉素類很容易被胃酸所分解，大部分種類的頭孢菌素、氨基苷類和萬古霉素，口服吸收較少。目前，已有幾種新型口服長效抗生素，例如：新大環內酯，頭孢霉素，口服活性強、吸收效果好，具有廣泛的抗菌譜，組織滲透性較好。呼吸道中抗生素的分布特征也有一定差異。利福平、大環內酯類、肺炎支原體等抗菌藥物因其自身的物理特性，容易穿過血-肺或血-支氣管屏障，在支氣管、痰液分泌物中含量較高。痰液中紅霉素的含量約占血液中40%～60%，而肺炎的痰中含量則高于血液濃度。其次是氨基糖甙類抗生素，它在痰液中的含量大約為20%～30%，但是在呼吸道分泌物中易被滅活。而β-內酰胺酶類的抗菌劑主要是利用彌散進入支氣管-肺組織，其在痰液中濃度只有血漿濃度的5%～10%，但是它具有較高的抑菌活性，所以廣泛用于RTI。尤其要注意RTI治療時支氣管的引流狀態十分重要。在治療效果不佳的情況下，要想達到良好的治療效果，除了要考慮到抗菌藥物是否合理，還要考慮到緩解支氣管痙攣，并進行適當的排痰引流。因此，不建議頻繁更換抗生素，也不要盲目地增加用量[19]。

4.4注意抗菌藥物后效應與不良反應：許多實驗發現，在高濃度抗生素的作用下，細菌的生長會受到抑制，隨機體血液、代謝或組織中的藥物濃度降低，若濃度降至低于MIC時，細菌的生長仍然會繼續被抑制，這就是抗菌藥物后效應。不同的抗生素對不同的細菌具有不同的抗菌藥物后效應。其中頭孢菌素、青霉素類對大部分細菌的抗菌藥物后效應較短。第四代頭孢菌和碳青霉烯類均具有中等的抗菌藥物后效應，而氨基糖苷類、大環內酯類的抗菌藥物后效應較為顯著，一般會持續幾個小時。抗生素的種類有兩種，一種是時間依賴性的，一種是濃度依賴性的。其中單酰胺類、β-內酰胺酶類抗菌藥物，大環內酯類、碳青霉烯類、克林霉素類藥物血漿中的 MIC持續時間與藥物間隔時間的百分比，為時間依賴型抗菌藥物。其T>MIC要達到40%～50%，方可達到治療效果。對氨基糖甙抗生素的治療效果主要參數：曲線下區域AUC/MIC、峰值濃度/MIC或稱AUIC，也就是濃度依賴性抗菌藥物。除藥效學外，投藥間隔也要考慮到藥物的不良反應和血液濃度的相關性[20]。所以，如果某些藥物的半衰期較長，不建議每天使用一次。反之，即使是時間依賴性的藥物，在半衰期較長的情況下，例如頭孢曲松多達8 h，則無需分次用藥。同時還需注意抗菌藥物的不良反應，不良反應主要包括：造血系統毒性反應、神經系統毒性反應、胃腸道反應與肝、腎毒性反應等，抗菌藥物也會導致菌群失調，造成維生素K與維生素B缺乏，從而導致二次感染，比如急性出血性腸炎、偽膜性腸炎與念珠菌感染等，同時抗菌藥物的過敏反應是臨床較為常見的，主要是鏈霉素、β-內酰胺類。所以，使用抗生素治療RTI兒童病原體感染時，要充分考慮以上藥物的不良反應，并盡可能地避免。

5 小結

RTI通常由細菌、病毒與非典型病原體引起，為兒童多發病、常見病。根據RTI兒童病原體感染現狀調查情況，引起兒童RTI的病原體種類以細菌與病毒較為常見。不同性別、年齡段、季節RTI病原體有不同的表現。隨著藥學、微生物等方面的發展，抗菌藥物已被廣泛地用于臨床，但因常規病原學檢測靈敏度較低，對大部分病原體診斷缺乏有效的診斷，且經驗性治療缺乏客觀證據，導致濫用抗生素。所以，規范、精準地使用抗菌藥物，以高度負責的態度使用抗菌藥物，提高藥物療效是非常必要的。首先要了解患兒的病情特征與病原體感染現狀，了解抗菌藥物的抗菌活性、抗菌譜、藥代動力學規律與特征，盡早明確藥敏試驗結果與病原學診斷，精準用藥，并在用藥過程中盡可能地減少不良反應，為患兒提供最佳用藥方案，為臨床合理治療提供客觀依據，提高兒童的健康水平。