補(bǔ)腎類中藥在轉(zhuǎn)移性骨腫瘤治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展*

王俊濤，王澤坤，楊明明，鄭玉玲

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046)

轉(zhuǎn)移性骨腫瘤是由原發(fā)于人體骨外其他組織、器官的惡性腫瘤，經(jīng)血行傳播或者淋巴傳播轉(zhuǎn)移至骨骼，或者直接侵犯至骨骼，并繼續(xù)生長而形成。在所有惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的情況中，惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至骨的概率僅次于轉(zhuǎn)移至肝和轉(zhuǎn)移至肺[1]。在各種惡性腫瘤中，以乳腺癌、肺癌、前列腺癌發(fā)生的骨轉(zhuǎn)移最為常見[2-3]。轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的主要癥狀為頑固性疼痛，還可導(dǎo)致骨質(zhì)破壞而引起骨質(zhì)疏松、高鈣血癥，甚至導(dǎo)致脊髓壓迫、病理性骨折等嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。西醫(yī)學(xué)采取放射性同位素治療、化學(xué)治療、手術(shù)治療、介入治療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等方法控制和延緩轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的進(jìn)展，采用三級階梯止痛治療方法控制疼痛，具有不良反應(yīng)大、費用高、長期療效不佳等缺點。中醫(yī)藥在治療該類疾病方面具有獨特優(yōu)勢，補(bǔ)腎類中藥起著重要作用。本文通過分析近十年來轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的相關(guān)文獻(xiàn)，對補(bǔ)腎類中藥治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的文獻(xiàn)記載、臨床應(yīng)用及實驗研究等方面進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步發(fā)掘補(bǔ)腎類中藥治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的具體作用機(jī)制和臨床診療提供參考。

1 轉(zhuǎn)移性骨腫瘤病因病機(jī)的研究進(jìn)展

1.1 中醫(yī)學(xué)對轉(zhuǎn)移性骨腫瘤病因病機(jī)的認(rèn)識

中醫(yī)古籍中無轉(zhuǎn)移性骨腫瘤病名，按其臨床表現(xiàn)可歸于“骨疽”“石疽”“骨瘤”等范疇。《靈樞·刺節(jié)真邪》曰：“有所結(jié)，深中骨……則為骨疽。”隋代巢元芳的《諸病源候論》曰：“此由寒氣客于經(jīng)絡(luò)，與血氣相搏……堅如石，故謂之石疽也。”《醫(yī)學(xué)入門》云：“腎主骨，勞傷骨水，不能榮骨而為腫曰骨瘤。”明代薛己的《外科樞要·論瘤贅》也指出骨瘤乃久病正虛、邪氣內(nèi)結(jié)于骨而成。

諸多醫(yī)家對轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的病因病機(jī)進(jìn)行了深入探討。劉譯鴻等[4]認(rèn)為，轉(zhuǎn)移性骨腫瘤以“痰”“瘀”為標(biāo)，腎虛為本。王中奇等[5]認(rèn)為，肺癌骨轉(zhuǎn)移的病因是腎精耗損，癌毒積聚于骨而成。郭駿騏等[6]在總結(jié)名老中醫(yī)石玉林的經(jīng)驗時認(rèn)為，腎氣虧虛、陰陽失調(diào)是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵病機(jī)。王祥麒教授認(rèn)為，轉(zhuǎn)移性骨腫瘤是因腎精不足、骨失所養(yǎng)使“癌毒”凝結(jié)于骨而成[7-9]。王艷等[10]基于“久病及腎”“久病入絡(luò)”“邪之所湊，其氣必虛”“腎主骨、生髓”等理論認(rèn)為，轉(zhuǎn)移性骨腫瘤為腎元奪而骨失所養(yǎng)，癌毒留滯于骨所致。李志明等[11]認(rèn)為轉(zhuǎn)移性骨腫瘤本因是腎虛，標(biāo)實是痰邪凝聚于骨。

頑固性疼痛是轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的主要癥狀之一，亦是治療的重點和難點。中醫(yī)藥在骨轉(zhuǎn)移癌痛的認(rèn)識和治療上均有獨特優(yōu)勢。國醫(yī)大師朱良春將轉(zhuǎn)移性骨腫瘤歸為“頑痹”范疇，認(rèn)為“不通則痛”與痰凝血瘀有關(guān)，而“不榮則痛”則與腎虛不能養(yǎng)髓生骨有關(guān)[12]。潘敏求認(rèn)為：骨轉(zhuǎn)移疼痛多發(fā)生在惡性腫瘤晚期，正氣虧虛為其本，癌毒互結(jié)為其標(biāo)。一是腎精虧虛，骨髓失養(yǎng)，不榮則痛；二是脾虛氣血生化乏源，筋脈失養(yǎng)而致拘急疼痛[13]。丁慶剛[14]指出，腎中精氣不足是腰椎轉(zhuǎn)移疼痛的主要原因。張紅等[15]強(qiáng)調(diào)瘀毒互結(jié)是骨轉(zhuǎn)移癌痛的主要病因。王祥麒教授基于腎主骨的理論，認(rèn)為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移癌痛的病因是癌病日久耗傷腎精，腎精虧而骨失所養(yǎng)，不通則痛；癌毒乘虛入骨，骨蝕髓空，氣機(jī)閉亂，痰瘀互結(jié)，阻滯經(jīng)絡(luò)，不榮則痛[16]。

綜上所述，中醫(yī)學(xué)對轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的認(rèn)識多為先天稟賦不足，腎精腎氣虧虛，骨失所養(yǎng)，骨枯髓空，進(jìn)而氣滯、血瘀、痰凝，寒邪、癌毒乘虛而入而發(fā)病。關(guān)于骨轉(zhuǎn)移癌痛的病因病機(jī)，一是不榮則痛，主要由腎氣腎精虧虛、氣血虧虛不能濡養(yǎng)筋骨所致；二是不通則痛，主要由氣滯、血瘀、痰凝、癌毒阻礙氣血運行所致。

1.2 西醫(yī)學(xué)對轉(zhuǎn)移性骨腫瘤發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識

1.2.1 “土壤”-“種子”學(xué)說

轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的發(fā)生依賴于骨骼微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性的相互作用。正常情況下，骨骼代謝中成骨細(xì)胞成骨與破骨細(xì)胞溶骨處于動態(tài)平衡，而在骨轉(zhuǎn)移時，骨骼微環(huán)境(土壤)和腫瘤細(xì)胞(種子)的相互作用使這種動態(tài)平衡被破壞。在腫瘤細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的相互調(diào)控之下，腫瘤細(xì)胞在骨骼定植、存活和增殖，形成骨轉(zhuǎn)移。研究[17]表明，激素受體陽性乳腺癌、肺癌、前列腺癌等腫瘤能通過一系列信號通路，促進(jìn)癌細(xì)胞定植于骨組織。

1.2.2 骨微環(huán)境的特異性

骨髓中的間充質(zhì)干細(xì)胞可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入骨髓空間。同時，骨骼缺氧、酸性微環(huán)境能夠活化破骨細(xì)胞和抑制成骨細(xì)胞，還能誘導(dǎo)大量炎癥因子、趨化因子和生長因子的分泌，一方面增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲性、協(xié)助腫瘤細(xì)胞免疫逃逸而促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移，另一方面導(dǎo)致痛覺過敏而加重疼痛癥狀。

1.2.3 腫瘤細(xì)胞的特異性

骨微環(huán)境中存在多種免疫相關(guān)細(xì)胞，而乳腺癌、肺癌等疾病的腫瘤細(xì)胞對骨微環(huán)境中的免疫相關(guān)細(xì)胞具有免疫抑制作用。在溶骨性骨轉(zhuǎn)移早期階段，腫瘤細(xì)胞對成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞均有反向調(diào)節(jié)作用，其中延緩骨質(zhì)的形成可能是打破骨平衡的主要原因[18]。一方面，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子直接刺激破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成；另一方面，通過特定信號通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和成熟，進(jìn)而加速骨溶解與骨吸收，使骨微環(huán)境進(jìn)入惡性循環(huán)。另外，成骨細(xì)胞可通過間隙連接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞定植于骨骼。統(tǒng)觀中、西醫(yī)學(xué)對轉(zhuǎn)移性骨腫瘤病因病機(jī)的認(rèn)識可發(fā)現(xiàn)：①中醫(yī)學(xué)認(rèn)為的“腎精虧虛不能養(yǎng)骨”理論與西醫(yī)學(xué)的“土壤”學(xué)說高度契合；②中醫(yī)學(xué)認(rèn)為的“癌毒入骨”理論與西醫(yī)學(xué)的“種子”學(xué)說異文同意。

2 補(bǔ)腎類中藥在轉(zhuǎn)移性骨腫瘤治療中的應(yīng)用

腎精腎氣虧虛是轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的主要病因之一，故治之當(dāng)以補(bǔ)腎填精為基本方法。包含補(bǔ)腎精益腎氣在內(nèi)的補(bǔ)腎類中藥在轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的治療中已被廣泛應(yīng)用。本文從補(bǔ)腎類中藥復(fù)方和補(bǔ)腎類單藥兩個方面分別進(jìn)行論述。

2.1 中藥復(fù)方

陶嵐等[19]根據(jù)腎主骨、骨生髓的理論對癌性骨痛進(jìn)行辨證論治，認(rèn)為應(yīng)重用補(bǔ)腎中藥如生地黃、熟地黃、山茱萸、菟絲子、補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、肉蓯蓉、淫羊藿等治療骨轉(zhuǎn)移癌痛，并提出效方三骨湯即補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、透骨草。學(xué)者們[20-22]基于腎主骨的中醫(yī)理論，結(jié)合臨床實踐，提出以益腎填精壯骨為主、兼化痰散結(jié)、化瘀止痛之法治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤，創(chuàng)益腎方、益腎化痰方。方中重用熟地黃益精填髓，杜仲、川續(xù)斷、桑寄生、懷牛膝補(bǔ)肝腎并強(qiáng)筋骨，驗之臨床，療效顯著。黃海福[23]使用唑來膦酸聯(lián)合獨活寄生湯治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯可以控制腫瘤進(jìn)展，減少骨相關(guān)事件發(fā)生。馮宇等[24]運用補(bǔ)腎壯骨法(淫羊藿、肉蓯蓉、補(bǔ)骨脂等)治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，能減輕患者疼痛，改善患者生活質(zhì)量。王芳等[25]運用補(bǔ)腎化瘀中藥(熟地黃、牡丹皮、山慈菇等)外敷聯(lián)合帕米膦酸二鈉治療骨轉(zhuǎn)移癌痛，結(jié)果治療組緩解率優(yōu)于對照組。毛昀等[26]運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿-肉蓯蓉藥對在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中能起到抗腫瘤、促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)骨微環(huán)境等作用。吳益萍[27]以扶正祛邪、標(biāo)本兼治為治則自擬骨痛湯聯(lián)合唑來膦酸治療肺癌骨轉(zhuǎn)移，治療組骨轉(zhuǎn)移灶療效有效率(75.00%)高于對照組(53.33%)，表明骨痛湯中的補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)可補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨。張煒等[28]通過臨床實踐觀察得出結(jié)論：補(bǔ)腎散結(jié)方聯(lián)合唑來膦酸在改善骨轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀、控制骨轉(zhuǎn)移灶生長、緩解骨性疼痛等方面均有較好的療效。補(bǔ)腎散結(jié)方可補(bǔ)腎壯骨，解毒散結(jié)，方中重用骨碎補(bǔ)、淫羊藿、女貞子、黃精等補(bǔ)腎藥。姚暄等[29]的研究顯示，淫羊藿、補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)等補(bǔ)腎壯骨中藥能減輕轉(zhuǎn)移性骨腫瘤引發(fā)的機(jī)械痛覺超敏、機(jī)械痛覺過敏和熱痛覺過敏，提高痛閾，減輕癌性骨痛。

2.2 單味藥

補(bǔ)腎類中藥種類較多，被諸醫(yī)家廣泛用于轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的治療，但卻缺乏療效確切、組方精簡、具有知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)效力、具備新藥開發(fā)潛力的高標(biāo)準(zhǔn)處方。鄭玉玲教授是第六批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師、全國首屆岐黃學(xué)者，從事中醫(yī)藥診治惡性腫瘤疾病的理論和臨床研究四十余年，在治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤方面有豐富經(jīng)驗，所總結(jié)出的由杜仲、熟地黃、肉蓯蓉、骨碎補(bǔ)、菟絲子、續(xù)斷六味補(bǔ)腎類中藥組成的補(bǔ)腎護(hù)骨顆粒具有良好的臨床療效，并已獲得國家發(fā)明專利授權(quán)(專利號201811276433.4)。下文將重點圍繞補(bǔ)腎護(hù)骨顆粒組方進(jìn)行單味補(bǔ)腎類中藥的綜述。

杜仲味甘，性溫，歸肝、腎經(jīng)，既補(bǔ)肝腎又強(qiáng)筋骨，為治療腎虛腰膝酸痛之要藥。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載：“主腰脊痛，補(bǔ)中，益精氣，堅筋骨。”《別錄》言：“主腳中酸痛，不欲踐地。”《藥性本草》謂之：“治腎冷，腎腰痛；人虛而身強(qiáng)直，風(fēng)也，腰不利，加而用之。”《玉楸藥解》曰：“益肝腎，養(yǎng)筋骨，去關(guān)節(jié)濕淫。治腰膝酸痛，腿足拘攣。”研究[30]表明，杜仲具有抗骨質(zhì)疏松、抗炎、抗氧化、安胎、保護(hù)肝腎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗癌等作用，其抗腫瘤作用是通過增強(qiáng)宿主的免疫力和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮的。杜仲多糖是一種非特異性免疫增強(qiáng)劑，具有抗腫瘤作用[31]，可顯著抑制小鼠肉瘤細(xì)胞增殖，提高動物脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù)，增加外周血白細(xì)胞和骨髓有核細(xì)胞的數(shù)量[32]。錢文丹等[33]發(fā)現(xiàn)，杜仲中五環(huán)三萜類的3個化合物對HeLa細(xì)胞、人乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB-231)、人乳腺導(dǎo)管癌細(xì)胞(T47D 細(xì)胞)的生長有抑制作用，能有效誘導(dǎo)Hela細(xì)胞發(fā)生凋亡，并與劑量呈正相關(guān)。袁帶秀等[34]研究發(fā)現(xiàn)，杜仲總黃酮對小鼠皮下移植瘤具有明顯的抑制作用。

熟地黃味甘，性微溫，歸肝、腎經(jīng)，善滋肝腎之陰。熟地黃至靜至甘至厚，為精血形質(zhì)中第一品純厚之藥，為治肝腎陰虛之要藥。《珍珠囊》記載熟地“主補(bǔ)血氣，滋腎水，益真陰”。《本草綱目》曰：“填骨髓，長肌肉，生精血，補(bǔ)五臟內(nèi)傷不足，通血脈，利耳目，黑須發(fā)。”《本草從新》言：“滋腎水，封填骨髓……治勞傷風(fēng)痹……病后脛股酸痛。”張士舜等[35]認(rèn)為，腎藏精的“精”就是干細(xì)胞，干細(xì)胞異常增殖是發(fā)生腫瘤的根本原因，其理論與西醫(yī)學(xué)“土壤”-“種子”學(xué)說契合。故治療腫瘤的根本是補(bǔ)腎，補(bǔ)腎抗癌的關(guān)鍵藥物是熟地黃。

肉蓯蓉味甘、咸，性溫，歸腎、大腸經(jīng)，是補(bǔ)腎陽、益精血之佳品。《神農(nóng)本草經(jīng)》曰：“主五勞七傷，補(bǔ)中，除莖中寒熱痛，養(yǎng)五臟，強(qiáng)陰，益精氣。”《玉楸藥解》記載：“肉蓯蓉，暖腰膝，健骨肉，滋腎肝精血。”《本草求真》言：“惟其力能滋補(bǔ)，故凡癥瘕積塊，得此而堅即消。”肉蓯蓉多糖能提高T淋巴細(xì)胞活性，增加血清中γ干擾素含量，殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到抗病毒、抗腫瘤的作用[36]。王延濤等[37]研究表明，肉蓯蓉主要活性成分能夠作用于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、白細(xì)胞介素(IL)-6、骨生長蛋白因子(BGP)、腫瘤壞死因子(TNF)等潛在靶標(biāo)，通過多條信號通路發(fā)揮抗腫瘤作用。高曉霞等[38]對肉蓯蓉多糖的藥理作用進(jìn)行了綜述，認(rèn)為肉蓯蓉多糖具有抗病毒、抗腫瘤、促進(jìn)造血、免疫調(diào)節(jié)、抗衰老、改善脾虛等作用。胡瓊等[39]研究表明，肉蓯蓉提取物能抑制小鼠肝癌細(xì)胞生長，減少其數(shù)目，降低其異質(zhì)性。

骨碎補(bǔ)味苦，性溫，入腎、心經(jīng)，有補(bǔ)腎堅骨、活血續(xù)傷之功效，是治療骨折骨傷的常用藥。《本草綱目》曰：“主補(bǔ)腎，故治耳鳴及腎虛久泄，腎主骨，故治折傷，耳痛。”《本草易讀》謂骨碎補(bǔ)“苦，溫，無毒。入手少陰經(jīng)及手足厥陰。專治折傷，最補(bǔ)腎虛”。諶順清等[40]研究表明，骨碎補(bǔ)具有抗骨質(zhì)疏松、促進(jìn)骨折愈合、保護(hù)腎臟、抗炎等功效，骨碎補(bǔ)中的二氫黃酮類成分柚皮苷起到了重要作用。

菟絲子味辛、甘，性平，歸肝、腎經(jīng)，補(bǔ)腎固精，為平補(bǔ)陰陽之良藥。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載：“主續(xù)絕傷，補(bǔ)不足，益氣力。”《雷公炮炙論》言其“補(bǔ)人衛(wèi)氣，助人筋脈”。《別錄》言其“養(yǎng)肌強(qiáng)陰，堅筋骨”。《藥性本草》記載菟絲子能添精益髓。《本草新編》謂菟絲子有“益氣強(qiáng)陰，補(bǔ)髓添精，止腰膝疼痛，安心定魂，能斷夢遺，堅強(qiáng)筋骨”之功效。菟絲子多糖具有抗氧化和抗腫瘤活性，能有效地、有選擇性地抑制腫瘤細(xì)胞增殖[41]。菟絲子的主要活性成分菟絲子黃酮具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、免疫增強(qiáng)等作用，能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，抑制TNF-α誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞凋亡[42]。

續(xù)斷味苦，性微溫，入肝、腎經(jīng)，有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、續(xù)傷折之功效。《神農(nóng)本草經(jīng)》有“主傷寒，補(bǔ)不足，金瘡癰傷，折跌，續(xù)筋骨，婦人乳難”的記載。《名醫(yī)別錄》記載：“金瘡血內(nèi)漏，止痛，生肌肉及踠傷惡血腰痛，關(guān)節(jié)緩急。”《本草經(jīng)疏》描述續(xù)斷“為治胎產(chǎn)，續(xù)絕傷，補(bǔ)不足，療金瘡，理腰腎之要藥也”。《日華子本草》言其“補(bǔ)五勞七傷，破癥結(jié)瘀血，消腫毒，腸風(fēng)，痔瘺，乳癰，瘰疬，撲損”。《滇南本草》記載：“強(qiáng)筋骨，走經(jīng)絡(luò)，止筋骨酸痛。”研究表明，續(xù)斷的主要活性成分續(xù)斷皂苷具有保護(hù)神經(jīng)、抗骨質(zhì)疏松、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等作用[43]。陳磊等[44]研究表明，續(xù)斷可通過降低TNF-α、IL-1、IL-6水平來促進(jìn)大鼠骨質(zhì)疏松性骨折愈合。

3 總結(jié)和展望

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，轉(zhuǎn)移性骨腫瘤為先天稟賦不足、腎精腎氣虧虛使骨失所養(yǎng)，進(jìn)而氣滯、血瘀、痰凝，寒邪、癌毒乘虛而入而發(fā)病。本文通過分析近十年來轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的相關(guān)文獻(xiàn)，對補(bǔ)腎類中藥治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的文獻(xiàn)記載、臨床應(yīng)用及實驗研究等方面進(jìn)行綜述，無論是補(bǔ)腎類中藥復(fù)方還是單味補(bǔ)腎藥，在抑制惡性轉(zhuǎn)移性骨腫瘤和緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛等方面均有顯著療效。但目前對補(bǔ)腎類中藥的研究仍有諸多不足之處：①臨床研究方面，一是缺乏統(tǒng)一的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和評價標(biāo)準(zhǔn)；二是轉(zhuǎn)移性骨腫瘤樣本量少，缺乏代表性。②現(xiàn)代藥理學(xué)研究方面，一是補(bǔ)腎類中藥治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的分子作用機(jī)制不夠明確，缺乏定量、定時、定位的研究；二是研究深度不夠，基礎(chǔ)研究僅局限于形態(tài)學(xué)、生化水平。因此，尚需進(jìn)一步發(fā)掘補(bǔ)腎類中藥治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的具體作用機(jī)制，以期為新藥研發(fā)和臨床診療提供參考。