早發性卵巢功能不全與代謝組學的中西醫研究進展*

陳衎，唐金艷，韓璐

1新疆醫科大學第四臨床醫學院，新疆 烏魯木齊 830011；2新疆維吾爾自治區中醫醫院

早發性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI）是指女性在40歲前出現以月經紊亂為主，伴體內高促性腺激素和低雌激素水平為特征的卵巢功能衰退，是一種臨床綜合征。發病率約為1%～5%，發病原因尚不明確［1］。POI是卵巢功能衰退至一定階段所發生的疾病狀態，是一個連續的動態過程，按階段大致可分為隱匿期、生化異常期和臨床異常期［2］，與中醫整體觀、西醫生理代謝等密切相關。但臨床尚缺乏統一的、能早期識別診斷POI的確切指標，而代謝組學為此提供了可能。代謝組學是系統生物學的重要組成部分，是繼基因組學和蛋白質組學之后發展的又一門新興學科，可以較為清楚直觀地反映某一生物或細胞在特定生理時期的代謝變化及所處環境，并對其進行定量分析，將疾病發生發展過程與機體內部生理代謝變化緊密聯系起來，有助于尋找具有診斷意義及評估預后的代謝物，為臨床預防治療POI提供新思路，故可通過代謝組學的相關量化指標對POI進行篩查、預防、治療及預后防護?，F就近年來POI與代謝組學的中西醫研究進展進行綜述。

1 現代醫學對POI的認識

1.1 POI的診斷1）年齡＜40歲；2）月經稀發或停經＞4個月；3）至少2次血清基礎卵泡刺激素（follicular stimulating hormone，FSH）＞25 IU/L（間隔＞4周）或一次性FSH＞40 IU/L。亞臨床期POI：FSH值15～25 IU/L，屬高危人群［3-4］。臨床癥狀常表現為月經紊亂、月經稀發或停經，伴有潮熱、汗出、陰道干澀、煩躁、失眠、性欲減退、不孕等低雌激素癥狀。

1.2 POI的病因研究

1.2.1 遺傳因素遺傳因素多與染色體異常有關，其中X染色體異常率達94%左右，最常見于先天性卵巢發育不全［5］，此類患者由于卵巢發育不全，雌激素缺乏，導致胰島素抵抗增加，從而影響糖代謝［6］。

1.2.2 自身免疫自身免疫因素可能造成卵巢功能損傷，如甲減患者抗甲狀腺抗體會引起卵巢功能受損［7］，在原發腎上腺皮質功能減退癥患者中抗腎上腺皮質抗體陽性會導致POI［8］，其他如抗卵巢透明帶抗體［9］、抗類固醇生成細胞抗體［10］、抗卵巢抗體等自身免疫抗體均會導致卵巢受損。

1.2.3 醫源性因素一般為手術和放化療，手術引起卵巢組織缺損或局部炎癥，放化療可誘導卵母細胞凋亡或破壞顆粒細胞功能［1］。

1.2.4 其他因素不良生活習慣如吸煙、酗酒，情志因素如精神壓力大、抑郁等或一些環境因素如接觸有毒物質都可能破壞卵泡細胞。有研究發現女性接觸鄰苯二甲酸鹽后尿液會產生鄰苯二甲酸酯代謝物，其代謝過程可能會損害卵巢功能［11］；一些內分泌疾病如多囊卵巢綜合征，感染如淋菌性化膿性盆腔炎等都會破壞卵巢功能；因缺乏半乳糖1-磷酸尿苷轉移酶而導致的半乳糖血癥，其代謝產物會損害卵巢及卵母細胞，導致POI［12-14］。

2 POI中醫病因病機研究

POI屬中醫“閉經”“不孕”“月經過少”“血枯”“經斷前后諸癥”“婦人臟躁”等范疇。《黃帝內經·素問》中載：“知七損八益……早衰之節也。年四十，而陰氣自半也，起居衰矣?！笔状翁峒啊霸缢ァ?，并提到早衰年齡為40歲。這一年齡界定與西醫POI年齡范圍一致［15］。《素問·上古天真論篇》中載：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！薄陡登嘀髋啤分性唬骸坝心晡粗疗咂叨浰葦嗾摺l知是心肝脾之氣郁乎。”《諸病源候論》中曰：“邪氣客于胞內，傷損沖任?！薄端貑枴ぴu熱病論篇》中云：“月事不來者，胞脈閉也，胞脈者，屬心而絡于胞中，今氣上迫肺，心氣不得下通，故月事不來也?！惫蔖OI的發病根本在腎，與五臟密切相關，責之于沖任受損。

3 POI現代醫學治療方案

3.1 激素替代治療（hormone replacement therapy,HRT）HRT是治療POI的主要方法，若無相關禁忌癥，均應盡早給予HRT。青春期及育齡期患者應該盡量使用天然或接近天然的雌激素和孕激素［3-4］。青春期患者建議從12～13歲小劑量開始補充雌激素直到成年，根據骨齡變化在2～4年內逐漸增加雌激素，有子宮并出現陰道流血者應加用孕激素以保護子宮［16］。育齡期患者在評估合格后鼓勵持續治療至平均自然絕經年齡，有子宮患者需添加孕激素，無子宮患者可單用雌激素［17］。

3.2 免疫治療免疫抑制劑如糖皮質激素對POI患者有一定療效。對合并自身免疫性甲狀腺疾病且POI病史不足兩年者使用潑尼松治療2周后部分患者的卵巢功能會得到一定程度恢復［18］；對于合并原發性腎上腺功能不足的POI患者，在接受糖皮質激素治療時，可通過改善腎上腺皮質功能間接治療POI［19］。

3.3 生育治療

3.3.1 誘導排卵有醫師發現在HRT的基礎上聯合使用促排卵藥物可增加卵巢的敏感性，提高其排卵率［20］，但使用促排卵藥物雖然會促使未成熟卵泡發育成熟以緩解POI癥狀，但此方法易使內源性FSH升高，加重卵巢功能衰退［21］。

3.3.2 冷凍及胚胎移植技術育齡期的惡性腫瘤患者，在進行放化療前可以將體內卵母細胞、卵巢組織或胚胎冷凍，治療后再將卵母細胞人工受精，行胚胎移植技術（IVF-ET）［22］，或將卵巢組織移植以恢復其卵巢功能［23］。有學者發現IVF患者受精未卵裂者卵泡液中高密度脂蛋白濃度、飽和脂肪酸含量升高，而膽堿及其相關代謝產物如甘油磷酯酰膽堿、磷脂酰膽堿和不飽和脂肪酸的濃度降低，而且在胚胎植入后妊娠者也較未妊娠者的脯氨酸、支鏈氨基酸及乳酸鹽濃度增加［24-25］。接受輔助生殖技術的患者，甾體代謝前體脫氫表雄酮能夠改善POI不孕癥患者卵巢儲備功能［26］，糖基化終產物可以獨立于年齡和月經期FSH水平來預測卵巢儲備功能［27］。

3.3.3 捐贈供卵通過采取捐贈卵子體外受精再移植的方式增加患者妊娠率，但存在一定倫理學上的爭議，實行較困難。

3.4 干細胞治療干細胞移植有助于恢復卵巢功能，修復卵巢組織?？捎糜谥委煹母杉毎信咛ジ杉毎?、間充質干細胞、生殖干細胞、外胚層干細胞、誘導多能干細胞、精原干細胞等［28］。

3.5 基因治療目前研究證實FSH基因、亞甲基四氫葉酸還原酶MTHFR基因、卵泡刺激素受體FSHR基因、B淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)基因等對卵巢功能及組織修復具有一定作用［29-32］，但其仍處于動物實驗階段，未能應用于臨床治療。

3.6 其他治療POI患者常伴有精神焦慮、抑郁等精神壓力過大的表現，故在臨床中可以給予心理疏導方法，并結合心理治療，調節患者情志，起到輔助治療作用。

常規西藥HRT治療POI短期療效尚可，但不良反應較多，停藥后易反復，且具有一定禁忌癥，其他治療方法如免疫治療、生育治療、干細胞治療、基因治療等，雖有一定優勢，但治療方案繁瑣，費用較高，且有一定倫理問題，臨床應用有限。

4 POI中醫治療方案

4.1 中醫辨證論治辨證論治是中醫特色，針對本病的辨證分型，不同醫家有不同見解?？傮w來說大致分為腎虛、脾虛、肝郁、血虛及血瘀。徐蓮薇［33］治療POI以補虛、祛瘀為主，以調整臟腑氣血陰陽為綱要，施以補養肝腎、健脾補肺、調節沖任氣血，療效較好。許紅英等［34］從腎虛血瘀論治，治以補腎活血化瘀，方選四二五合方，通過病例對照得出四二五合方可有效緩解患者癥狀，降低FSH、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平，升高雌二醇（estradiol，E2）及抗繆勒管激素（AMH）水平，對臨床治療POI有較好效果。李娟等［35］基于“心-腎-子宮軸”理論，方用清心滋腎湯治療心腎不交型POI，比較治療前后性激素、AMH水平變化，并輔以影像學指標如超聲下卵巢平均直徑、卵巢面積、竇卵泡數等，計算患者生命質量評分，證明了清心滋腎湯的有效性。姜群英等［36］認為POI患者出現寒熱錯雜的表現乃人體陰陽之氣不足，不相順接所致，故使用烏梅丸調節陰陽之氣，對POI的干預有一定效果。袁迎君等［37］從脾腎陽虛病機入手，運用二仙湯加減補脾腎之陽，治療脾腎陽虛型POI效果較好，改善了患者相關癥狀。滕秀香等［38］以肝入手，通過疏肝理氣、清肝瀉火、養血柔肝3法治療，并輔以心理疏導，有效改善了患者雌激素水平，對卵巢功能的好轉有一定幫助。余悅等［39］用滋肝方對免疫性卵巢早衰小鼠進行實驗研究，從花生四烯酸、乳酸、丙酮酸等代謝產物含量變化推測臨床可以通過干預三羧酸循環、氧化磷酸化、丙酮酸鹽等代謝途徑延緩卵巢衰老，提示卵巢功能的衰竭可能與線粒體功能有關，為尋找相關標志物提供了新方向。

4.2 中醫周期序貫療法談勇［40］使用滋陰補陽方序貫療法，以調整腎中陰陽為要點，通過比較治療前后性激素、AMH的數值變化，證實其臨床有效性。李敬等［41］通過補腎序貫療法有效調節了POI患者的卵巢功能，改善其臨床癥狀，效果較HRT持久，無明顯不良反應。

4.3 針灸治療趙婷婷等［42］通過Meta分析，得出針灸治療POI具有一定療效。尹雅倩等［43］通過前瞻性病例序列研究方法得出應用調經促孕針刺法能改善POI患者卵巢功能，且在閉經前干預效果更佳。姚敏等［44］通過病例對照研究證實針刺治療能有效調控POI患者性激素水平，改善垂體及卵巢內分泌，并且可能通過降低患者體內血清干擾素γ、腫瘤壞死因子表達水平，從而抑制卵巢顆粒細胞凋亡，延緩卵巢功能衰退。有研究發現，細胞凋亡與脯氨酸、精氨酸代謝有關，由此猜測針灸可通過調節體內氨基酸代謝治療POI［45］。

4.4 中藥保留灌腸治療由于卵巢與直腸相近，中藥灌腸可通過直腸彌散至盆腔，局部藥液濃度高，效果較好。王艷萍等［46］研究表明二仙湯加減中藥保留灌腸可升高E2，降低FSH及LH水平，效果較口服中藥湯劑更佳。

中醫治療本病靈活多變，可以通過辨證論治、周期序貫、針灸及中藥保留灌腸等方法治療POI，根據患者不同情況制定個性化治療方案，療效較好，且副作用較小，對于POI的長期管理和治療較西醫更具優勢，不但能有效改善臨床癥狀，還能預防及緩解卵巢早衰。但中醫在治療POI時短期內難以看到效果，且比較依賴于醫生臨證水平及患者配合度，其辨證分型主觀性強，沒有客觀量化標準。

5 中西醫結合治療方案

阿茹娜等［47］通過對坤泰膠囊治療POI的有效性和安全性進行Meta分析，證實坤泰膠囊聯合西藥治療POI較單純坤泰膠囊組和西藥組療效好，對提高治療有效率、減少Kupperman評分、改善血清性激素效果更佳。張娜等［48］通過針灸、中藥、西藥人工周期序貫聯合治療POI，針藥聯合治療較單純中西藥聯用對改善患者癥狀及性激素水平效果更好。

6 討論

近年來POI發病率逐漸上升，嚴重影響了婦女的生活質量和身心健康，且對人體糖脂代謝、骨代謝、神經功能、心血管造成一定影響，除自身疾病特點外還會增加骨質疏松、糖尿病、高血壓及心腦血管疾病的發生風險，因此臨床對POI的預防、診斷、治療提出了更高要求。故根據中醫理論，從“未病先防”“既病防變”“治病求本”3方面論治POI，與POI進展過程中隱匿期、生化異常期和臨床異常期3期相符。近年來代謝組學研究的出現，與中醫的動態整體觀具有一定趨同性，可以將其與中醫整體觀結合起來，為臨床POI的辨證分型及治療提供更多的理論支持，并且生物代謝組學的各項指標為中醫藥的客觀標準化、量化及證候本質的探討與研究提供了新證據［49］，為深入了解POI的發病機制以及干預措施提供了理論依據。代謝組學已經廣泛應用于各種疾病的研究中，同時也是實現中醫藥現代化的新途徑和方法。目前代謝組學對POI的研究較少，還缺少一定臨床證據，但較之于基因組學和蛋白組學，代謝組學提供了更加直觀的信息，故可通過代謝組學的相關量化指標尋找特定的代謝產物，從而對POI進行早篩、預防、治療及預后評估。

綜上所述，根據目前國內外對POI的研究，中西醫優勢不同，在具體的臨床治療中，應根據患者情況選擇合適的治療方案，充分發揮各自特色；代謝組學為中醫治療POI提供了客觀標準化、量化方面的支持，雖然目前對于POI的代謝組學研究較少，但可以結合相關代謝組學的數據變化來指導POI的預防及診治，尋找其生物標志物及藥物靶點，為臨床治療提供新思路。