基于腸道微生態淺析“健脾益腎泄濁”法治療慢性腎功能衰竭的思路*

先小樂，常宏，丁培杰，曹穎，李繼安

華北理工大學中醫學院，河北 唐山 063210

慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）是指各種腎臟疾病導致腎功能漸進性不可逆性減退，直到腎功能喪失的一組臨床綜合征。糖尿病腎病、高血壓腎小動脈硬化已成為發達國家CRF的主要病因。在我國以原發性腎小球腎炎為主。引起CRF的病因不同，但CRF發展至一定階段，其介導的CRF進展存在共同機制，即健存腎單位會出現代適應現象以彌補腎單位功能和數量的不足。長時間高灌注、高濾過、高代謝導致腎小球硬化、腎間質纖維化，最終殘余腎單位進一步喪失，進入終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）。在全球每100萬人中，有568人患CRF，CRF在人類主要死亡原因中排第5至第9位，是威脅人類生存和健康的疾病之一［1-3］。

中醫學認為CRF的基礎是脾腎兩虛，濁毒內蘊，氣血不足。脾虛不得運水生精，腎虛不得分清泌濁，濕濁內停，久而化毒，導致惡心、嘔吐、腹瀉或便秘、皮膚瘙癢、舌苔厚膩。脾腎衰敗，氣血俱虛，津液不得上承，濕濁不得下泄，氣機升降失常，清濁不分，可生痰、瘀，化熱生風。故本病多正虛邪實，以脾腎兩虛為本，濕濁、濁毒內困為標，治宜健脾益腎，化濕泄濁。現代研究表明，腸道菌群（gut microbes，GM）紊亂與CRF的發生發展密切相關［4］。脾位于中焦，主運化。脾運化水谷精微為氣血生化之源以及運化水濕且配合腎、肺、三焦維持水液代謝平衡的功能類似于GM刺激免疫系統、抑制病原體、增強胃腸道運動、代謝等功能。現從脾胃入手，從腸道微生態角度淺析補脾益腎泄濁法治療CRF的思路。

1 從脾論治CRF

CRF在中醫學中無對應病名，依據其表現可歸于“關格”“腎勞”“溺毒”“水腫”等范疇。《傷寒雜病論·平脈法第一》中言：“在尺為關，在寸為格；關則不得小便，格則吐逆……關格不通，不得尿……趺陽脈伏而澀，伏則吐逆，水谷不化，澀則食不得入，名曰關格”。此處論述了趺陽脈侯胃經，反映人體脾胃氣血盛衰。吐逆、不得尿、水谷不化、食不得入等皆為脾胃氣血不足之征。《證治匯補·關格門》中言“關格者……既關且格，必小便不通，旦夕之間，陡增嘔惡，此因濁邪壅塞三焦，正氣不得升降，所以關應下而小便閉，格應上而生嘔吐，陰陽閉絕，一日即死，最為危侯。”此處所述小便不通、嘔惡等癥乃脾腎虧虛，濁邪壅塞三焦所致。

《理虛元鑒·虛證有六因》中言：腎勞病因，先天因素為“受氣之初，稟賦不足，父母或年已衰老，或妊娠失調，致日久腎精不足而成癆”；后天因素不外“酒色、勞倦、七情、飲食所傷。或色欲傷腎，而腎不強固；或勞神傷心，而脾弱不復健運。”飲食失宜則氣血生化乏源，臟腑虛衰，久必傷腎，終發腎勞；勞倦過度則耗氣血傷筋骨，致腎絡失養而發病；色欲傷腎，而腎精虧虛，或七情內傷，勞神傷心，而脾弱不復健運。腎不強固、脾失健運致水液代謝障礙，可見少尿、水腫之征，甚則發為癃閉。《重訂廣溫熱論》中言“頭痛而暈，視力朦朧，耳鳴耳聾，惡心嘔吐，呼吸帶有溺臭，間或猝發癲癇狀，舌苔起腐，間有黑點”［5-6］為“溺毒”的主要表現，因脾腎兩虛，濕濁毒邪不得出而潴留于體內所致。

《醫宗必讀·腎為先天本脾為后天本論》中言“一有此生，必資谷氣，谷入于胃，灑陳于六腑而氣至，和調于五臟而血生，而人資之以為生者也。”又言“腎又有陰陽之分……腎陽虧則無以溫煦脾之陽氣，脾陽不振則運化不足。”脾運化水谷有賴于腎氣與腎陽的溫養和促進，方能健運；腎藏精化生的元氣，有賴于脾化生的水谷精氣不斷補充和培育，方能充盈。故補脾益腎，保胃氣應貫穿治療始終。在補腎的基礎上酌情使用健脾醒脾之品，以后天水谷氣血補先天腎精不足，同時促進藥物吸收。

時振聲［7］將CRF分為脾腎陽虛、氣陰兩虛、腎陰陽兩虛及肝腎陰虛證，認為本病以正虛為主，水濕、濕濁、瘀血等邪實為標。何立群等［8］認為本病初期以虛證為主，常見脾腎氣（或陽）虛、脾腎氣（或陰）虛等，而邪濁不甚；中期因虛致實，邪濁漸重，常見正虛夾濕濁、瘀血、濁毒等；后期脾腎兩虛，水濕濁毒滯留，病變常累及多個臟腑。鄭平東［9］認為腎衰日久可累及脾，脾胃運化無權可致濁氣上逆。郭石宏［10］認為補益脾腎為CRF失代償期主要治法。聶莉芳［11］臨床用加味參芪地黃湯、加味六君子湯和加味黃連溫膽湯治療CRF氣陰兩虛、寒濕與濕熱所致脾胃不和證。可見，CRF雖累及臟腑三焦，但水濕濁毒交結中焦在不同階段均可出現，表現為嘔惡、納差、腹瀉、乏力等，故補腎的同時還應扶中氣，健脾助運，和胃化濕，解毒化濁，如選用香砂六君子湯、平胃散等健脾益氣，化濕止嘔之品。

2 GM與中醫脾胃的關系

GM是寄居在宿主腸道內，與宿主互利共生［12］的微生物群，總數約為人體總細胞數的10倍，菌落基因組約為人體基因組的150倍。GM主要由擬桿菌門、厚壁菌門、變形菌門、放線菌門及疣微菌門5大門類組成。這些具有數量龐大、多樣性、復雜性、不斷進化和動態變化特點的腸道微生物群對調節人體自身平衡、維持和保護人體健康有重要作用［13］。作為人體重要的“代謝器官”，GM能分解碳水化合物及腸道黏液，幫助細胞吸收糖類，有助于營養物質的消化吸收。研究發現，致病菌的營養素能夠被GM競爭性消耗，且GM參與機體多種維生素的合成，無機鹽的吸收，蛋白質代謝，并能改善脂質代謝。作為重要的“外周免疫器官”，GM與腸道黏膜能夠維持人體正常免疫功能。作為主要的腸道黏膜表面免疫效應分子，來自黏膜層、漿細胞、腸上皮抗菌多肽的分泌型IgA（sIgA）對阻止黏膜上皮層的致病菌繁殖、建立GM與機體內平衡、GM的免疫耐受有重要作用［14］。有資料顯示，GM的數量、位置、比例、代謝產物改變與腸道疾病、糖尿病、腎臟疾病、心血管疾病的發生有關［15-16］。

《素問·太陰陽明論篇》中載：“脾與胃以膜相連”［17］，言脾胃同居中焦，互為表里。《靈樞·本輸》中言：“大腸小腸皆屬于胃。”［18］《脾胃論·大腸小腸五臟皆屬于胃胃虛則俱病論》中言：“手陽明大腸，手太陽小腸，皆屬足陽明胃。小腸之穴……大腸之穴……皆在足陽明胃三里穴下也。大腸主津，小腸主液。大腸、小腸受胃之榮氣，乃能行津液于上焦，溉灌皮毛，充實腠理。”［19］。《素問·陰陽應象大論篇》中言：“惟賢人上配天以養頭，下象地以養足，中傍人事以養五臟……谷氣通于脾，雨氣通于腎。六經為川，腸胃為海，九竅為水注之氣。”可見，人體得飲食水谷精微而生，臟腑得脾胃運化腐熟以養，大、小腸的功能也依賴于脾胃功能。胃氣盛則精、氣、血、津液等營養物質化生充足，五臟皆得以通利，機體的生理功能才能正常維持。《脾胃論·脾胃虛實傳變論》中言：“元氣之充足，皆由脾胃之氣無所傷，而后能滋養元氣。若胃氣本弱，飲食自倍，則脾胃之氣既傷，而元氣亦不能充，而諸病之所由也。”中醫學認為，人體正氣與免疫功能相關，《素問·刺法論篇》中言：“正氣存內，邪不可干。”《脾胃論》中言：“諸病之由生，扶正必先補脾土”。《金匱要略》中言：“四季脾旺不受邪”，即是對脾胃維護人體正氣，提高機體免疫力，抵御外邪侵襲功能的概括。現代研究表明，GM對機體營養物質的消化吸收、代謝以及免疫功能與脾的運化水谷精微、主升清，胃的受納腐熟、主降濁以及小腸主消化、泌別清濁、大腸主傳導等變化功能類似，為脾臟功能的生物學內涵［20］。《景岳全書》中言：“凡里急后重者，病在廣腸最下之處，而其病本則不在廣腸而在脾腎。”脾氣虛運化失健，精微物質化源不足或輸布障礙，清揚不升，濁陰不降，可出現倦怠乏力，食少納呆，腹部脹滿，頭暈目眩，腸鳴泄瀉等癥狀。正如《景岳全書》中所言“泄瀉之本，無不由于脾胃。”而上述脾虛癥狀與現代醫學腸道微生態紊亂，影響胃腸道消化、吸收所致的納差、嘔惡、腹瀉、便秘等消化道癥狀相符。盧林等［20］研究發現，與健康人相比，泄瀉屬脾虛濕盛證者GM失調明顯，雙歧桿菌數量相對減少。劉名波［21］用香砂六君子湯可改善脾虛證模型小鼠GM。

綜上所述，GM穩態平衡是脾胃功能正常的重要保障，中醫調理脾胃可通過調控GM穩態平衡進而防治各種疾病。

3 GM與CRF的雙向作用

3.1 CRF可導致GM改變近年來有大量研究表明［22-23］，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)進展至CRF階段，腎小球硬化或纖維化，腎小管管壁顯著增厚。因腎組織缺血或中毒致腎小管損傷嚴重，腎小管上皮細胞變性、壞死和脫落，堵塞腎小管，形成小管管腔內高壓力，導致腎小管擴張，腎小管液回漏，腎小球有效濾過壓降低，濾過率下降，出現腎間質水腫和少尿。腎臟血流動力學改變一方面能降低腎小球濾過率，另一方面可激活腎素-血管緊張素系統，使腎素和血管緊張素Ⅱ分泌增多，腎動脈特別是入球小動脈持續收縮，致腎組織進一步缺血缺氧，腎血流量減少，腎小球濾過率下降，肌酐、尿素氮、尿酸等代謝產物無法經腎臟充分排泄而在體內長期蓄積，代償性入血后經腸壁血管進入腸腔，通過以下機制引起GM失調：一方面，代謝產物使腸道對蛋白質、膳食纖維的消化吸收和攝入減少，寄居于腸道的細菌對碳水化合物/氮比值的利用降低，改變菌群結構與數量，如蛋白質發酵菌數量增加，碳水化合物發酵菌數量減少；另一方面，經腸腔代謝的氫氧化銨改變了GM的生存環境；再者，CRF患者因消化道、呼吸道黏膜功能障礙，淋巴細胞、單核細胞數量減少，清除與抵御病原微生物的功能下降，導致各種感染。頻繁使用抗生素可致GM失調。ANDERS HJ等［24］發現尿毒癥毒素可導致患者GM失調，并提出GM對ESRD患者有潛在免疫調節作用。VAZIRI ND等［25］發現ESRD患者腸道內某些細菌，如腸桿菌科、短狀桿菌科、肉桿菌科、鹽單胞菌科與健康人相比顯著增加。

3.2 GM失調可加重CRFCRF可致GM失調，加速分解腸道中含氮有機物，產生甲酚、硫酸吲哚酚及同型半胱氨酸等多種有尿毒癥毒性的代謝產物。這些腸源性毒素蓄積引起腸道黏膜充血、水腫，腸黏膜上皮細胞結構和功能異常，如結腸黏膜上皮間的緊密連接蛋白減少，致腸壁通透性增加，破壞腸壁完整性。尿毒癥毒性的代謝產物入血后形成血液凈化難以透析出的蛋白結合毒素，隨著其濃度的增高，可致腎小球硬化或纖維化，加重腎性貧血、血管平滑肌鈣化。腸蠕動減慢可造成部分腸道菌群，如革蘭氏陰性桿菌及其產生的內毒素易位入血，形成腸源性內毒素血癥，激活單核-巨噬細胞系統，釋放大量炎癥因子，引起機體持續炎癥狀態，進一步加重腎損傷。而腎衰竭患者因低磷飲食或服用降磷藥物導致GM紊亂。ZHENG X等［26］通過研究發現克雷伯氏菌能促進三聚氰胺的腎毒性，證明GM數量、結構、組成及其代謝活動與腎衰竭相關。從中醫健脾益腎、化濕泄濁角度調節GM，恢復腸道黏膜屏障的結構與功能，減緩腎功能惡化有望成為治療CRF和研究CKD的新思路和新靶點。

4 “健脾益腎泄濁”法治療CRF

4.1 守病機辨證施治李東垣在《脾胃論》中對《素問·陰陽應象大論篇》中脾腎關系及胃氣對五臟的重要性做如下批注：“九竅者，五臟主之，五臟皆得胃氣乃能通利。”《素問·金匱真言論篇》中言：“精者，身之本也。藏于精者，春不病溫。”腎藏一身真陰真陽，腎中精氣充足，則正氣充盛而不受邪；腎精不足則易感邪而發病。若見倦怠乏力，心悸氣短，五心煩熱，腰膝酸軟，口咽干燥，舌淡脈沉細數無力，此為氣陰兩虛證，治當益氣養陰，主方選用參芪地黃湯（沈金鰲《沈氏尊生書》）加減。方中易人參為西洋參兼顧補氣養陰、清火生津；生地黃入手少陰經，虛火之證者，陽盛陰微，相火來乘陰位，日漸煎熬，宜地黃之屬以滋陰退陽，若病患虛而多熱者，宜加用之。臨床用藥應權衡氣陰兩虛偏重程度，調整兩組藥物的比重和劑量，如氣虛偏甚加大參、芪用量；陰虛偏甚生地黃加量；心悸氣短，怔忡少寐等伴有心腎氣陰兩虛者加炒棗仁、柏子仁、麥冬、五味子等；腹脹納呆，倦怠乏力，便溏等脾腎氣陰兩虛者加木香、砂仁、炒白術、雞內金等；惡風自汗，語聲低微，平素易外感等脾腎氣陰兩虛者加防風、白術；口苦黏膩，肢體困重，舌紅苔黃膩，脈滑數者，加知母、黃柏以清熱利濕泄濁；水腫，小便不利者，主方合當歸芍藥散（《金匱要略》）以健脾利濕，活血化瘀，疏肝理氣；水腫伴陽虛者，主方選用濟生腎氣丸（《濟生方》）以化濕泄濁，溫腎利水。虛證常夾濕濁、濕熱、瘀血等邪實，應兼顧正邪，隨證加減，如濕困脾胃加黃連、竹茹；濕熱下注加知母、黃柏、滑石、通草；有瘀血者加丹參、紅花、桃仁、益母草等。

4.2 保胃氣貫穿治療始終《脾胃論》中言：“大抵脾胃虛弱，陽氣不能生長……五臟之氣不生。脾病則下流乘腎……五行相生……惟脾無正行……以生四臟。”五行相生，內應五臟，在體內能依次遞進，關鍵在于脾。中氣足，脾胃運化腐熟功能正常，則其余四臟可遞向交接；中氣不足，則五臟更替延滯，百病由生。人以胃氣為本，飲食物及藥物消化、吸收及轉運，皆依賴脾胃之健運。故臨床在補腎的基礎上常加補脾醒脾之品。若見乏力消瘦，腹脹納呆，原方合香砂六君子湯（《古今名醫方論》卷一）益氣健脾，行氣化痰；若見飲食不化，腸鳴泄瀉，主方合參苓白術散（《幼科指南》）或資生丸（《先醒齋醫學廣筆記·婦人》）滲濕止瀉，消食和胃，益氣健脾；若見畏寒肢冷，面色無華，精神萎靡，腹痛喜溫喜按，主方合附子理中丸（《三因極一病證方論》）溫中健脾；若見嘔惡明顯者用大黃、陳皮、半夏、黃連、砂仁、生姜、大棗、蘇葉、竹茹、甘草，以和胃降逆止嘔。平素可入少量醒胃理氣之品，如陳皮、砂仁等，使養陰而不滋膩，以助補益之品消化吸收。

5 小結

CRF患者宿主與微生物群之間存在雙向作用。CKD進展至CRF階段，腎小球有效濾過壓降低，濾過率下降。代謝產物無法充分經腎臟排泄而在體內長期蓄積，致菌群結構與數量改變。腸道微生態失調會破壞黏膜屏障功能，清除與抵御病原微生物的功能下降，外加患者頻繁使用抗生素，導致各種感染及內毒素血癥，加速腎小球硬化或纖維化，加重腎功能惡化。CRF病機復雜，病變涉及多個臟腑，以脾腎兩虛貫穿疾病始終。基于腸道微生態探索健脾益腎、化濕泄濁法對CRF患者腸道菌群及其代謝的影響，有效延緩患者血液透析治療時間，保護殘存腎功能，必將為CRF等CKD的診治提供新思路。