體外膜肺氧合救治嗜鉻細(xì)胞瘤致重癥兒茶酚胺性心肌病一例

祖麗胡瑪爾·艾薩，鄢高亮，喬勇，朱孔博，湯成春，馬根山

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

患者男性，46歲，主因“頭痛、嘔吐1 d，胸悶、呼吸困難半天”于2014年8月29日凌晨4:30入我院重癥醫(yī)學(xué)科(ICU)。患者于1 d前無誘因出現(xiàn)頭痛，伴有胸悶不適，繼而出現(xiàn)劇烈嘔吐，非噴射性，嘔吐物為胃內(nèi)容物，伴有大汗淋漓，未予重視；半天前患者胸悶加重，嘔吐頻繁，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，考慮“急性冠脈綜合征”收住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院心內(nèi)科治療，入院后胸悶明顯加重，呼吸急促，呼吸困難明顯，查肺動(dòng)脈血管CT(肺動(dòng)脈CTA)檢查排除肺栓塞，患者血?dú)庋醴謮哼M(jìn)一步下降，乳酸明顯增高，轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院ICU治療，后予以無創(chuàng)正壓通氣，患者躁動(dòng)不安，呼吸窘迫，不甚配合，遂予以氣管插管接呼吸機(jī)輔助通氣，而經(jīng)皮血氧飽和度(SPO2)僅能維持85%～90%，且血壓呈進(jìn)行性下降(插管前血壓均正常偏高水平)，尿量減少(無尿)。于入院前4 h因病情危重，遂請我院ICU會(huì)診，床邊放置體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)導(dǎo)管后轉(zhuǎn)至我院。既往體健，有支氣管哮喘、高血壓及痛風(fēng)病史。

入院體格檢查：體溫36.6 ℃，脈搏118次·min-1，呼吸20次·min-1[呼吸機(jī)同步間歇指令通氣(SIMV)加壓力支持(PS)：潮氣量300 ml，吸氣時(shí)間1.0 s，呼氣末正壓 10 cm H2O，PS水平6 cm H2O，氧濃度60%]，血壓120/96 mmHg(腎上腺素0.2 μg·kg-1·min-1)，SpO291%(呼吸機(jī)支持條件同上，ECMO條件：V-A ECMO，血流速3.2 L·min-1，氣流速2.5 L·min-1，吸氧濃度100%)，中心靜脈壓10 mmHg，鎮(zhèn)靜狀態(tài)(咪達(dá)唑侖加嗎啡)，查體欠合作，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑1 mm，對光反射遲鈍，全身皮膚黏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及。氣管插管接呼吸機(jī)輔助呼吸(氣管插管深度24 cm)，頸軟，頸靜脈無怒張，肝頸反流征陰性，右鎖骨處留置一深靜脈置管，管周無滲出。兩肺呼吸音低，均可聞及濕性啰音。心率118 次·min-1，心音低，節(jié)律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。腹無膨隆，腹軟，未觸及腫塊，肝脾肋下未觸及，腸鳴音2～3次·min-1。左腹股溝處留置股動(dòng)脈及股靜脈ECMO導(dǎo)管，局部敷料覆蓋，無明顯滲血(ECMO裝置連接導(dǎo)管，血流通暢)，局部無滲液；右側(cè)腹股溝處留置一動(dòng)脈導(dǎo)管(連接有創(chuàng)動(dòng)脈壓監(jiān)測裝置)，局部敷料覆蓋，無滲出；外生殖器留置導(dǎo)尿管外觀(導(dǎo)尿管通暢在位)，四肢肌張力正常，肌力不能配合檢查，生理反射存在，病理反射未引出。

入院輔助檢查包括血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)27.6×109L-1，中性粒細(xì)胞比值82.6%，血紅蛋白168 g·L-1，血小板計(jì)數(shù)399×109L-1；降鈣素原0.76 ng·ml-1(參考值<0.5 ng·ml-1)；生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶48 IU·L-1，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶93 IU·L-1，尿素氮9.0 mmol·L-1，肌酐203 μmol·L-1；外院血?dú)夥治?ECMO前)：pH 7.24，PCO227.6 mmHg，PO258 mmHg，乳酸5.6 mmol·L-1；血?dú)夥治?ECMO后)：pH 7.371，PCO228.4 mmHg，PO254 mmHg，乳酸1.8 mmol·L-1；心肌肌鈣蛋白I (c-TNI) 3.16 ng·L-1(參考值0.01～0.023 ng·ml-1)，N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)>16 000 pg·ml-1(參考值300～450 pg·ml-1)，腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能均正常；甲型禽流感、呼吸道病毒篩查，衣原體、支原體抗體均陰性；心電圖：竇性心動(dòng)過速 ST-T改變；床邊胸片：兩肺彌漫性滲出、感染；床邊心臟彩超(2014年8月29日)：心肌受累疾患，左室壁輕度增厚，室壁運(yùn)動(dòng)幅度明顯降低，未見明顯節(jié)段性運(yùn)動(dòng)異常，左心功能顯著降低，射血分?jǐn)?shù)(EF)13%。

患者急性起病，此次以頭痛、惡心、嘔吐及胸悶、呼吸困難等癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，病情進(jìn)展迅速，合并心源性休克、急性肺水腫、肺部感染、急性腎功能不全，入院查TNI及NT-proBNP升高，心彩超示左室壁運(yùn)動(dòng)普遍明顯減弱，入院初步診斷考慮：(1) 急性重癥病毒性心肌炎、心源性休克、急性肺水腫、肺部感染、急性呼吸衰竭；(2) 急性腎功能不全;(3) 支氣管哮喘;(4) 痛風(fēng)。轉(zhuǎn)入后常規(guī)進(jìn)行心電、血壓、SPO2、尿量、血流動(dòng)力學(xué)、心臟標(biāo)志物、血?dú)狻⒀Ｒ?guī)及床邊胸片、心臟彩超等監(jiān)測。加強(qiáng)氣道管理，維持電解質(zhì)平衡，加強(qiáng)液體管理，利尿，腸內(nèi)營養(yǎng)及多器械支持等治療。(1) 呼吸方面：予以鎮(zhèn)靜、呼吸機(jī)輔助通氣，間斷肺復(fù)張，并予以纖支鏡肺泡灌洗及吸痰、抗感染等治療，后患者氧和改善，無發(fā)熱，于2014年9月13日拔除氣管插管。(2) 容量管理方面：患者轉(zhuǎn)入后尿量逐漸減少至無尿，肌酐逐漸升高，遂起始床邊持續(xù)腎臟替代(CRRT)治療至第20天后間斷床邊CRRT，并予以速尿沖擊，后患者腎功能逐漸恢復(fù)，肌酐緩慢下降至正常，每日尿量維持在2 000 ml左右，于2014年10月10日停止CRRT治療。(3) 循環(huán)方面：繼續(xù)ECMO輔助支持，并予以血管活性藥物維持循環(huán)穩(wěn)定，后患者心功能很快改善(2014年9月2日床邊心彩超：EF 39%)，心源性休克糾正。于2014年9月15日停用ECMO治療。(4) 感染管理：入院后經(jīng)驗(yàn)性予以更昔洛韋及奧司他韋抗病毒，哌拉西林舒巴坦加莫西沙星抗感染等治療，患者出現(xiàn)體溫波動(dòng)，于2014年9月14日出現(xiàn)畏寒、高熱，9月15日因?qū)Ч苎囵B(yǎng)提示肺炎克雷伯菌亞種，考慮導(dǎo)管相關(guān)感染后予以拔除ECMO導(dǎo)管、股動(dòng)脈及深靜脈導(dǎo)管；2014年10月19日及10月24日左腹股溝傷口分泌物培養(yǎng)結(jié)果為大腸埃希菌，遂調(diào)整抗生素為亞胺培南聯(lián)合達(dá)托霉素抗感染治療，患者體溫逐漸控制，炎癥指標(biāo)總體趨勢較前降低。(5) ECMO相關(guān)并發(fā)癥處理：ECMO植入期間常規(guī)進(jìn)行激活凝血時(shí)間監(jiān)測、導(dǎo)管維護(hù)、抗凝等。于2014年9月15日拔除ECMO導(dǎo)管后予以行左側(cè)股動(dòng)脈縫合術(shù)，后患者左側(cè)腹股溝滲血明顯，左側(cè)股動(dòng)脈破裂出血，于2014年9月26日急診行左側(cè)股動(dòng)脈縫合術(shù)，傷口持續(xù)沖洗、換藥等治療。患者反復(fù)發(fā)生左側(cè)股動(dòng)脈出血，分別于2014年10月8日、2014年10月21日行左股動(dòng)脈修補(bǔ)縫合術(shù)，2014年10月25日行左側(cè)股動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)，術(shù)后加強(qiáng)患者換藥、營養(yǎng)支持等處理。(6) 血壓波動(dòng)：患者轉(zhuǎn)入后病情迅速穩(wěn)定，血管活性藥物腎上腺素逐漸減量至0.05～0.01 μg·kg-1·min-1，于2014年9月2日8:30停用腎上腺素，血壓維持130～140/105～120 mmHg范圍；2014年9月2日11:00血壓進(jìn)行性增高，大劑量硝酸甘油泵入(100 μg·min-1)下，血壓波動(dòng)在150～170/105～120 mmHg；2014年9月3日(入院第6天) 8:30血壓進(jìn)一步升高波動(dòng)在140～160/105～120 mmHg，硝酸甘油100 μg·min-1加硝普鈉100 μg·min-1，至當(dāng)日下午血壓出現(xiàn)下降，最低至80/70 mmHg，遂將硝酸甘油及硝普鈉逐漸減停后加用多巴酚丁胺 5 μg·kg-1·min-1及腎上腺素0.03 μg·kg-1·min-1；入院后第6至13天期間血壓降低，調(diào)整腎上腺素(0.03～0.01 μg·kg-1·min-1)、多巴酚丁胺(5～3～0μg·kg-1·min-1)、去甲腎上腺素(15～75～5 μg·min-1)劑量；入院后第14天(2014年9月11日)患者靜息狀態(tài)下再次出現(xiàn)血壓突然上升，最高上升至200/140 mmHg，心率最高120次·min-1，給予硝普鈉持續(xù)靜脈泵入80～250 μg·min-1血壓逐漸降至120/100 mmHg，心率86次·min-1；后調(diào)整血靜脈泵入藥物為烏拉地爾，并根據(jù)血壓情況調(diào)整泵速(15～150～60 μg·min-1)。

患者入院后給予ECMO輔助支持后循環(huán)迅速穩(wěn)定，心功能很快恢復(fù)，但很快出現(xiàn)血壓大范圍波動(dòng)，驟升驟降，且心率增快等臨床表現(xiàn)，考慮嗜鉻細(xì)胞瘤可能性大。完善血皮質(zhì)醇、兒茶酚胺激素水平測定：去甲腎上腺素1 089 pmol·L-1(參考值615～3 240 pmol·L-1)，腎上腺素170.83 pg·ml-1(參考值0～100 pg·ml-1)，促腎上腺素激素釋放激素93.11 pg·ml-1(參考值7.0～63.4 pg·ml-1)，血漿皮質(zhì)醇0:00、8:00和16:00分別為35.5、33.0、29.52 μg·dl-1。病情穩(wěn)定后于2014年10月2日完善腹部增強(qiáng)CT檢查提示左側(cè)腎上腺占位(4.2 cm×3.6 cm×3.3 cm)，不均勻強(qiáng)化(圖1A)，請泌尿外科會(huì)診后考慮嗜鉻細(xì)胞瘤，有手術(shù)指征，但患者現(xiàn)感染尚未控制，左下肢股動(dòng)脈縫合術(shù)后尚未穩(wěn)定，暫不行手術(shù)。后調(diào)整患者口服降壓藥物，倍他樂克25 mg、酚芐明20 mg、硝苯地平緩釋片20 mg，每日3次口服，血壓波動(dòng)在110～150/70～90 mmHg，心率80～110次·min-1。于2014年11月12日拔除尿管，予以出院。出院診斷：(1) 嗜鉻細(xì)胞瘤致兒茶酚胺性心肌病、心源性休克、高血壓急癥、急性肺水腫、肺部感染、急性呼吸衰竭；(2) 左側(cè)腹股溝傷口感染、左側(cè)股動(dòng)脈修補(bǔ)及結(jié)扎術(shù)后；(3) 急性腎功能不全；(4) 支氣管哮喘；(5) 痛風(fēng)。

2015年1月24日患者再次因“上腹痛伴胸悶、心悸3 d”入住我院心內(nèi)科，住院期間血壓陣發(fā)性波動(dòng)(未用血管活性藥物前提下血壓可由220/140 mmHg數(shù)分鐘內(nèi)自行降至80/56 mmHg)，2015年1月26日復(fù)查腹部增強(qiáng)CT(圖1B)提示左側(cè)腎上腺4.2 cm×3.6 cm×3.3 cm占位，增強(qiáng)動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，與患者及家屬反復(fù)充分溝通后轉(zhuǎn)泌尿外科，擬行外科治療。2015年2月13日全麻腹腔鏡下行左側(cè)腎上腺切除術(shù)，術(shù)后病理(圖2)：左腎上腺及腫塊5.0 cm× 0.8 cm ×0.2 cm，Syn(+)，CgA(+)，S100(+)，Ki67(約1%+)，melan A(-)，Pan CK(-)，診斷：腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，術(shù)后7 d平穩(wěn)出院。近期復(fù)查心臟彩超(2019年12月14日)：EF67%，左室壁略增厚，運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)，收縮幅度正常，未見明顯節(jié)段性運(yùn)動(dòng)異常。主動(dòng)脈瓣、二尖瓣及三尖瓣輕微返流。患者術(shù)后隨訪至今滿4年，無不適主訴，現(xiàn)僅服用拜新同30 mg，1 次·d-1，血壓控制在正常范圍。

A.2014年10月2日；B.2015年1月26日；箭頭所示左側(cè)腎上腺占位圖1 患者不同時(shí)間腎上腺增強(qiáng)CT結(jié)果A.2014-10-2;B.2015-1-26; the arrows showed the left adrenal gland space-occupying lesionsFig 1 Adrenal gland enhanced CT results at different times

圖2 患者左腎上腺及腫塊病理Fig 2 The patient’s left adrenal gland and mass pathology

討 論：本例患者起初考慮為急性重癥病毒性心肌炎，患者病情進(jìn)展極其迅速，數(shù)小時(shí)內(nèi)循環(huán)難以維持，果斷行ECMO治療。隨后循環(huán)逐漸穩(wěn)定，心功能很快恢復(fù)，但反復(fù)出現(xiàn)陣發(fā)性血壓增高及低血壓，分析可能為嗜鉻細(xì)胞瘤。嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷通常依賴于測定血漿或尿中的兒茶酚胺，但心源性休克和高血壓急癥、危象等也可以增加兒茶酚胺的釋放，而且這些患者經(jīng)常接受腎上腺素或去甲腎上腺素輸注，在這種情況下不能使用血、尿兒茶酚胺水平診斷嗜鉻細(xì)胞瘤，需要盡早進(jìn)行影像學(xué)檢查尋找嗜鉻細(xì)胞瘤證據(jù)，血兒茶酚胺水平測定并非緊迫和首要。因此該患者盡管進(jìn)行了血漿兒茶酚胺水平檢測，但最后是經(jīng)腹部增強(qiáng)CT進(jìn)行腫瘤灶定位，主要診斷最終考慮“嗜鉻細(xì)胞瘤致重癥兒茶酚胺性心肌病(pheochromocytoma catecholamine cardiomyopathy，PCC)”可能。

嗜鉻細(xì)胞瘤分泌兒茶酚胺，過量釋放的兒茶酚胺[1]起初會(huì)引起β1-腎上腺素能受體的興奮和心肌需氧量的增加，心肌需氧量和供氧量之間的不匹配導(dǎo)致心肌缺氧；兒茶酚胺作用于α-腎上腺素受體引起動(dòng)脈收縮以及血管內(nèi)有效血容量的減少，最終導(dǎo)致全身性組織和器官缺血缺氧；兒茶酚胺還增加心肌細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流，引起心肌細(xì)胞線粒體內(nèi)的鈣超載，鈣的內(nèi)流導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，引起廣泛的心肌損傷甚至壞死；心肌損傷的機(jī)制還包括兒茶酚胺對心肌的直接損害，以及由于冠狀動(dòng)脈痙攣引起的心肌需氧量增加和供氧減少，最終導(dǎo)致循環(huán)衰竭的發(fā)生發(fā)展，包括急性肺水腫或心源性休克，預(yù)后極差[2]。

治療PCC危機(jī)的關(guān)鍵是及早發(fā)現(xiàn)并穩(wěn)定患者的生命體征，立即穩(wěn)定血壓至關(guān)重要，直到病因得到糾正為止。α受體阻滯劑用于對抗引起器官衰竭的血管收縮，在血壓波動(dòng)較大的情況下需要大劑量靜脈注射酚妥拉明，在血壓穩(wěn)定后可以過渡為口服α受體阻滯劑，為預(yù)防心動(dòng)過速應(yīng)給予β受體阻滯劑。低血壓可能是由于慢性兒茶酚胺暴露引起的血管舒縮功能障礙或繼發(fā)于血管內(nèi)有效血容量減少[3-4]。由于暴露在升高的腎上腺素水平下可能導(dǎo)致心臟功能障礙和腎上腺素能受體下調(diào)，因此通常用于治療心源性休克的兒茶酚胺(包括去甲腎上腺素、多巴胺和腎上腺素)可能效果較差，甚至加重嗜鉻細(xì)胞瘤誘發(fā)的心源性休克。研究報(bào)道鈣增敏劑或磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑如米力農(nóng)等可能發(fā)揮一定作用。但是在某些情況下，僅靠藥物治療是不夠的。已有案例報(bào)道采用機(jī)械支撐如主動(dòng)脈內(nèi)球囊反博泵(IABP)或ECMO，可獲得良好的療效[5-6]。IABP使用起來很方便，但只能提供有限的額外心輸出量，并不適合所有危重病例。ECMO可以在床旁30 min 內(nèi)啟動(dòng)，并可以承擔(dān)心室和肺的功能，能立即為患者所有器官提供足夠的灌注，而與肺部狀況無關(guān)。在這種情況下，即使患者心臟驟停，也可以通過及時(shí)使用ECMO有效地將其救治。幸運(yùn)的是，大多數(shù)兒茶酚胺引起的心臟損傷是可逆的，因此，包括本病例在內(nèi)的許多病例均顯示出心臟功能受損的恢復(fù)[7-8]。因此，如有必要，在PCC危機(jī)的不穩(wěn)定時(shí)期應(yīng)考慮采用更積極的機(jī)械支持，它可以使患者擺脫惡性循環(huán)，并增加其恢復(fù)心臟功能的機(jī)會(huì)，從而最終提高存活率[7]。

ECMO是一種機(jī)械生命支持技術(shù)，可同時(shí)提供呼吸和血流動(dòng)力學(xué)支持。Hekimian等[9-10]分析了行ECMO治療的難治性心源性休克的PCC患者，大多數(shù)患者在進(jìn)入心源性休克之前都患有高血壓，所有患者均患有嚴(yán)重的心臟功能障礙，EF為10%～15%。ECMO使用的中位數(shù)時(shí)間為4 d。患者應(yīng)用α受體阻滯劑用于緩解血管收縮和控制血壓，隨后加用β受體阻滯劑以預(yù)防心動(dòng)過速，在心血管功能和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)穩(wěn)定后，行腹腔鏡腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)。手術(shù)切除可以快速改善心臟功能，接受手術(shù)切除的PCC患者中約有93%存活。

總之，ECMO作為一種嚴(yán)重心肺功能衰竭的有效支持手段，其并發(fā)癥包括嚴(yán)重感染、出血、彌散性血管內(nèi)凝血、腎功能不全、下肢缺血壞死甚至截肢等，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。早期科學(xué)評估和嚴(yán)格把握適應(yīng)證是提高ECMO救治成功的關(guān)鍵，ECMO支持期間的規(guī)范化管理、有效防止各類并發(fā)癥的發(fā)生是ECMO成功撤機(jī)的重要因素。

聲明：所有作者均不存在利益沖突。