精準醫療及其在胰腺癌診治中的應用

吳麗霞，王姚姚，王婧淼，袁欣，杭俊杰

(1.上海市靜安區閘北中心醫院 血液腫瘤科，上海 200000； 2.南京醫科大學附屬常州市第二人民醫院 腫瘤科，江蘇 常州 213000； 3.大連醫科大學，遼寧 大連 116000； 4.蘇州大學 附屬常州市腫瘤醫院，江蘇 常州 213000)

伴隨著基因組學、影像組學、蛋白組學以及生物信息學的快速發展，患者的臨床信息越來越趨于豐富，基于此，“精準醫療”這一概念逐漸深入人心。同時，為滿足精準醫療的需求，以“籃式試驗”和“傘式試驗”為代表的臨床試驗設計應運而生，其相關臨床試驗對藥物的研發和推廣取得了突破性進展。作者將以胰腺癌為例，著重闡述精準醫療在胰腺癌診治中的應用及其所面臨的機遇與挑戰。

1 精準醫療的現狀

2015年1月出現了“精準醫療計劃”的倡議，預備投資用于這一計劃的實施，并提出該計劃的短期目標是擴大癌癥研究成果的運用，長期目標則是將其覆蓋到所有的衛生健康領域[1]?！熬珳梳t療”這一概念脫胎于最初的“個體化醫療”，其實現則離不開基礎研究，尤其是基因組學的支持。而隨著基因組學的發展，測序技術的效率不斷提高，成本則大幅降低，這使得癌癥的精準醫療得以普及[2]。早在2010年，癌癥基因組圖譜計劃和國際癌癥基因組學協會已經分別在20種和50種癌癥亞型中找到相關的點突變、易位和潛在的治療靶點[3]。同時，大量的腫瘤相關分子標志物也不斷涌現，包括預測性的標志物、預后相關性的標志物以及藥物基因組學的標志物[4]。越來越多靶向藥物的問世也改善了包括肺癌、結直腸癌在內的多種腫瘤患者的預后[5-6]。盡管如此，現實情況并不令人完全滿意，胰腺癌、膽管癌等部分腫瘤仍缺乏具有較高特異性的靶點以及相應有效的靶向藥物，而具有較高臨床應用價值的分子標志物更是少之又少[7-8]。

此外，精準醫療的計劃提出以來，諸多問題與挑戰也接踵而來。首先是基因組學的大數據儲存及共享問題，這涉及到多個方面，包括區域間的合作、樣本庫的建立、數據管理者的選擇、數據的公開程度及范圍、數據信息安全的保障、數據質量的監控以及數據庫維護資金的來源等等[9-11]。其次是如何實現將基因組大數據應用于臨床診療的過程中，這需要科研工作者利用生物信息學分析工具完成基因組數據和臨床數據的整合和解讀，并生成精確的臨床診斷報告，同時也需要臨床醫生具備相應的精準醫療的意識和知識儲備[12]。另外，腫瘤的異質性也是需要考慮的問題，其中包括了個體間的異質性、不同腫瘤類型的異質性、同一腫瘤內的異質性和同一腫瘤不同時期的異質性，能否綜合考量多種異質性將成為靶向藥物的研發以及精準醫療實現的關鍵[13-14]。

簡而言之，精準醫療目前仍處于不斷完善及實踐階段，其現狀是機遇與挑戰并存，如何直面挑戰，抓住機遇，是值得每個醫療工作者深思的問題。

2 精準醫療相關的臨床試驗

最初，和傳統的化療藥物一樣，靶向藥物相關的臨床試驗也是按照特定的腫瘤部位及病理學類型來開展的。然而，在臨床實踐中，不同部位的腫瘤可能攜帶有相同的靶點，而且相關的靶點在不同腫瘤發生發展中所起作用的大小也不一樣[15]。若仍按照傳統的方式開展臨床試驗，不僅增加了入組病人的難度[有些基因在癌癥中的突變率較低，如非小細胞肺癌中的間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因]，而且無法比較同一靶向藥物在攜帶有相同靶點的不同腫瘤病人中的療效[16]。由此，人們開始嘗試不同的臨床試驗設計以滿足精準醫療的需要，而傘式試驗和籃式試驗以及平臺型試驗則是這些臨床試驗設計中的典型代表[17]。

2.1 傘式試驗

傘式試驗是把具有不同靶向基因的同一種癌癥患者納入試驗，然后根據不同的靶基因分別予以相應的精準靶向藥物。其最大優勢在于將非常少見的突變事件集中起來，并實現“同病異治”[18]。2015年7月，美國國家癌癥研究所(NCI)發起的NCI-MATCH就是一項經典的傘式試驗，該研究預備入組1 000例不同組織來源腫瘤患者，通過基因檢測將其分到25個具有特定的基因突變組中,給予相應的靶向藥物并判斷其療效[19]。

2.2 籃式試驗

籃式試驗則是將具有相同靶基因的不同癌癥放進一個籃子里開展相應的研究。其本質就是一種藥物應對不同的腫瘤，從而達到“異病同治”的目的[20]。例如，Lopez-Chavez等[21]在2015年5月的臨床腫瘤學雜志(JCO)上發表了一項籃式試驗的研究成果。該研究納入了647例非小細胞肺癌、小細胞肺癌和胸腺惡性腫瘤患者，通過基因檢測將其分為表皮生長因子受體(EGFR)突變組、ALK突變組、單體小分子調節性GTP酶(RAS)及鼠類肉瘤病毒癌基因同源物(BRAF)突變組、磷脂酰肌醇-3-激酶(PIK3CA)及蛋白激酶B(AKT)突變組、Ⅲ型跨膜受體酪氨酸激酶(KIT)及血小板源性生長因子受體α多肽(PDGFRA)突變組和酪氨酸激酶受體2(ERBB2)突變組，分別予以對應的靶向藥物(包括拉帕替尼等)。結果顯示，非小細胞肺癌患者中EGFR突變組的生存期最長，其次為ALK突變組，其他突變類型的病人的生存期則相對較短。

與傳統的臨床試驗設計相比，精準醫療相關的臨床試驗其優勢不僅體現在試驗設計上，更在于精準醫療本身給患者帶來的益處。MD Anderson腫瘤中心的一項研究顯示，參加Ⅰ期臨床試驗并接受與其分子標志物相匹配的精準治療的患者，他們的客觀反應率、治療失敗的時間和生存時間要優于接受常規治療的患者[22]。一項惡性腫瘤相關單藥Ⅱ期臨床試驗的薈萃分析也顯示，個體化的策略是預后良好和較少毒性相關性死亡的一大獨立預測因素[23]。另外，個體化的靶向治療療效優于常規的化療，而常規的化療療效也優于非個體化的靶向治療。當然，精準醫療相關臨床試驗的開展也勢必需要滿足一些比常規臨床試驗更為嚴苛的要求。首先，基因檢測技術必須具備穩定性及可重復性；其次，測序結果可以讓研究者對患者進行分子分型或有別于傳統的分類(如病理分類等)并帶來不同的推薦治療方案；最后，這種新的診治模式和傳統的治療方式相比能為患者帶來更大的臨床獲益[24]。另外，實施精準醫療相關的臨床試驗過程中還需要注意樣本的質控(貫穿于收集、運輸、保存等過程)、測序方式的選擇(需要綜合考慮測序的區域、深度、速度和成本)、測序質量的評估(包括樣本堿基質量、原始測序產量和轉換與顛換比值等)、數據的分析、腫瘤的異質性、臨床試驗設計和終點的選擇等等。

總體而言，精準醫療相關的臨床試驗在新藥，尤其是靶向藥物的研發和臨床應用上將扮演著越來越重要的角色。

3 精準醫療在胰腺癌診治中的應用

胰腺癌預后較差，患者的5年存活率約為6%，起病隱匿和個體化的治療措施少是胰腺癌患者預后很差的兩大主要原因[7]。“精準醫療”這一概念提出以來，胰腺癌從基礎研究到診治等各方面取得了一定的進展。例如，在胰腺癌的早期診斷方面，Melo等[25]發現循環血液中外泌體表面的一種蛋白多糖——磷脂酰肌醇聚糖1(glypican-1)可以準確地將胰腺癌病人同健康人及罹患良性胰腺疾病的人區分開來，而且其敏感性及特異性均為100%。此外，檢測技術的更新與發展讓人們發現了更多的具有潛在診斷價值的各類分子標志物，包括循環腫瘤細胞、支鏈氨基酸、組織DNA、白細胞亞型、miRNA、唾液蛋白等[26-29]。例如，有研究[30]通過微陣列技術來對唾液蛋白進行組學分析，發現KRAS、MBD3L2、ACRV1和DPM1這4種mRNA的組合可用于早期胰腺癌的診斷，且其敏感性為90%而特異性為95%。同時，人源性腫瘤組織異種移植模型(PDTX)、轉基因小鼠模型和類器官模型等技術的成熟，則加快了對這些分子標志物能否成為評估腫瘤藥物治療療效關鍵指標的驗證，為腫瘤精準醫療新藥的開發提供了可靠的動物模型[31]。

在胰腺癌的治療方面，通過對胰腺癌進行基因測序、數據分析并進一步分子分型來實現精準治療的這一理念逐漸為人所重視。2015年2月發表于Nature上的一篇文章中，Waddell等[32]對100例胰腺癌患者進行了全基因組測序及基因拷貝數目變異分析，根據染色體結構變異的形式將胰腺癌分為穩定型、局部重排型、分散型和不穩定型4大類，并發現其中不穩定型的胰腺癌患者對鉑類藥物最為敏感。2016年3月，該課題組進一步將胰腺癌樣本擴大至456例，發現胰腺癌相關的明顯的基因突變有32種，涉及10條信號通路，并據此將胰腺癌分為鱗狀上皮型(更具侵襲性并快速蔓延，預后差)、胰腺祖細胞型、異常分化內分泌腺型、免疫原性型4大亞型[33]。此外，胰腺癌精準醫療相關的臨床研究也在不斷進行中。2015年的Clinical Cancer Research上發表了一項基于分子基礎的胰腺癌個體化治療試驗(IMPaCT)的研究成果[34]，該研究通過基因測序將納入的胰腺癌患者分為Her-2擴增型、KRAS野生型和DNA損傷修復通路內的突變型，并進一步將其隨機化分為標準化治療組(吉西他濱單藥)和精準化治療組(吉西他濱聯合相應的靶向藥物)。盡管該試驗最終因樣本量不足和患者的體能狀態逐漸惡化而未得到令人滿意的結果，但卻體現了精準醫療不斷應用于胰腺癌相關臨床試驗的大趨勢。

近期，新靶點的尋找以及相關靶向藥物的研發與臨床驗證為胰腺癌的精準治療帶來了新的契機。例如，KRAS野生型占胰腺癌患者的10%～15%。2021年5月，Amgen的KRAS G12C抑制劑Lumakras打破了KRAS的不可成藥性，取得了突破性進展，但是對于KRAS野生型的胰腺癌患者尚未取得明顯治療效果。德國的一項Ⅱ期臨床研究(PCS07)證明，尼妥珠單抗聯合吉西他濱相比安慰劑加吉西他濱可以顯著改善局部晚期或轉移性胰腺癌患者的mOS(8.6個月vs6.0個月)，特別是KRAS野生型的亞組人群(11.62個月vs5.67個月),1年的生存率分別為53.8%和15.8%。在另一項NOTBALE研究進一步證明，尼妥珠單抗聯合吉西他濱可延長KRAS野生型的局部晚期或轉移性胰腺癌患者的OS和PFS，且顯示出非常好的安全性。對于僅占約2% 的KRAS G12C突變的患者，Adgrasib(MRTX849) 為其帶來了新的希望。KRYSTAL-1(NCT03785249)一項多隊列的1/2期研究表明，在10例攜帶KRAS G12C突變的胰腺導管腺癌患者中客觀緩解率(ORR)達到50%，包括1例未確認的部分緩解(PR)，疾病控制率(DCR)為100%。中位緩解持續時間(mDOR)為7個月，中位隨訪時間為8.1個月，中位無進展生存期(mPFS)為6.6個月(95%CI：1.0～9.7)。乳腺癌易感基因(BRCA)突變存在于少數胰腺癌患者中，有研究表明多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑可用于BRCA體系和胚系突變胰腺癌患者的維持治療[35-36]。Golan等[36]進行的一項隨機、雙盲的POLO Ⅲ期臨床試驗中，一線治療鉑類敏感的晚期胰腺癌患者，奧拉帕利維持治療組中位PFS顯著長于安慰劑組(7.4個月vs. 3.8個月，P=0.004)。同樣，在另一項Ⅱ期臨床研究中，Reiss等[35]發現對存在BRCA1/2以及PALB2體系或胚系突變、且一線治療鉑類敏感的胰腺癌患者，接受蘆卡帕尼作為維持治療安全有效，其mPFS為13.1個月，中位OS為23.5個月，ORR和DCR分別為41.7%和66.7%。另外，<1%的胰腺癌患者存在神經營養因子受體酪氨酸激酶基因(NTRK)融合突變，其被認為與胰腺癌的發生相關[37]?；赟TARTRK-1、STARTRK-2和ALKA-372-001的綜合分析結果，盡管納入的胰腺癌患者數較少，但NTRK抑制劑依然可作為晚期或局部晚期胰腺癌患者的可選方案[38]。其他已進入臨床試驗階段的靶點還包括HER1/EGFR、IGF1R、VEGF等[39-42]。

腫瘤精準醫療的初衷是基于個體基因組信息和疾病分子機制進行準確預防和治療，希冀在提高療效的同時降低醫療成本。這一愿望盡管美好，但卻任重而道遠。越來越多的證據表明腫瘤中存在有一系列的基因突變，靶向單個基因的藥物往往并不能帶來令人滿意的療效，而且容易造成繼發性耐藥的發生。同時，昂貴的經濟成本即使能帶來較長時間的生存獲益(對腫瘤患者來說可能是數個月)，也會讓大多數的患者望而卻步。因而，精準醫療的全面實現仍有很長的一段路要走。