機器人直腸癌手術圍手術期右美托咪定應用對腫瘤遷移的影響

石少玲， 黃鳳， 周睿， 余云明

(1.重慶大學附屬三峽醫院 麻醉科，重慶 404000； 2.重慶大學附屬三峽醫院 放射科，重慶 404000)

結直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率位于所有惡性腫瘤的第2位，發病率位于所有惡性腫瘤的第3位[1]，直腸癌約占所有結直腸癌的1/3，其發病率和死亡率呈現出上升趨勢。我國城市直腸癌的死亡率大于農村，隨著飲食習慣的改變、經濟水平的不斷提高，直腸癌發病率和死亡率呈現出上升趨勢，而城市發病率上升趨勢更加明顯。直腸癌管理是一個復雜的主題，其預后和生存與腫瘤臨床分期密切相關，與結腸腫瘤相比，直腸腫瘤具有較高的局部復發率和較低的無病生存率，常常要求多學科評估來保證最佳治療路徑，如評估腫瘤的位置、分期和可切除性。

目前，手術切除是直腸癌治療最重要、最理想的治療方法。傳統直腸癌根治術對直腸癌患者術后的腫瘤結局、并發癥發生率和長期臨床結局具有一定的影響。微創治療技術的發展改變了大多數外科專業治療策略的整個視角，而機器人被認為可以獲得更好的手術表現，也成為了直腸手術一種替代方法。麻醉作為腫瘤手術的一個重要部分，在手術期間調整麻醉的滴速可優化患者的腫瘤發展、預后。右美托咪定作為常用鎮定藥物，對多種腫瘤的生長轉移具有重要影響。本文作者著重綜述了右美托咪定在機器人直腸癌手術中對腫瘤遷移的影響。

1 直腸癌發病風險及治療手段

直腸癌約占所有結直腸癌的30%，主要是老年人的一種疾病，發病率在40～50歲之間顯著增加，隨著年齡的增長，風險也在增加。目前直腸癌的治療仍以手術切除為主，放療、化療、免疫治療、靶向治療等為輔的綜合治療方案。直腸內超聲已成為評估腫瘤浸潤深度的最重要方法，作為排除轉移性疾病和(或)識別局部晚期疾病的初步檢查，能夠較好辨別盆腔腫瘤組織、轉移癌灶或淋巴結、炎癥信號等[2]。直腸癌從正在接受篩查的完全無癥狀患者到伴有出血或即將發生梗阻的癥狀性腫塊有很大的不同，外科醫生需要評估幾個重要特征，包括獲得相關的臨床病史，在初次就診時進行詳細的直腸檢查，然后進行有限的內鏡檢查(乙狀結腸鏡檢查)。

手術切除是直腸癌治療的基礎，疾病進展階段分為早期和晚期，主要的轉移因素是術前或術后輔助治療的效用。一般來說，Ⅰ期(T1或T2和N0)是唯一不需要額外治療的階段，需要單獨手術。直腸癌的晚期包括高于Ⅰ期的所有階段，即Ⅱ期(T3或T4 N0)、Ⅲ期(任何N1)和Ⅳ期(任何M1)，其中單純手術效果普遍較差[3]。直腸癌的不良預后與它經常出現在淋巴結累及的晚期有關，在所有晚期階段都需要多模式治療，選擇治療順序至關重要。通過1種或多種新輔助治療的結合，不僅可顯著改善局部和遠處的腫瘤控制，而且還能提高生活質量。

2 機器人在直腸癌手術應用的現狀及優勢

目前直腸癌的治療手段仍以外科手術為主，機器人微創手術系統應用于從腫瘤診斷到篩查、早期干預、分期以及手術治療等諸多領域，被認為是當代外科技術發展的重要趨勢，可以在狹窄的空間視野內提供優越的視覺效果和更精確的解剖，最大限度減小創傷，操作穩定，更好地保護患者周圍組織器官和手術安全，在不影響腫瘤根治的基礎上，為術者提供了更加舒適的手術體位，減少術者疲勞，加快了患者術后康復，使病人在術后生活上獲益，同時提高了護理工作效率。

1991年腹腔鏡技術第一次引進到結直腸癌手術中，推動了微創外科技術的迅速發展。目前，以達芬奇機器人手術系統為代表的治療手段被廣泛應用，第一個報告的機器人手術是由Cadiere于1997年應用于膽囊切除術，2004年首例直腸機器人手術應用于直腸癌治療，降低了直腸癌根治術的肺部感染及下肢深靜脈血栓等并發癥發生率，大量臨床應用結果顯示其具有潛在優勢，具有良好的安全性和可靠性[4]，改變了直腸癌治療的理念，加速了康復外科發展，并展現出廣闊臨床應用前景。然而，最近研究顯示，腹腔鏡和開放式直腸切除術以及機器人輔助開放式和腹腔鏡手術的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)同非RCT的數據和結果有所不同，表明直腸癌患者總體生存期、無病生存期和生活質量是直腸癌關鍵的診療終點。盡管機器人手術具有顯著減少術中出血量，降低中轉開放率，加快術后胃腸道功能恢復，縮短住院時間等優勢，但機器人與腹腔鏡手術具有相仿的長期無疾病生存率和總生存率[5]。機器人手術對直腸癌病人近期結局、生活質量及預后的影響尚不明確，亟待設計更多的多中心RCT研究進行進一步的證實。

3 直腸癌手術的腫瘤遷移

腫瘤細胞無限增殖及腫瘤微環境中多因子、多細胞的相互作用是腫瘤形成的基礎，右美托咪定應用于直腸癌圍手術期，通過調節炎癥因子及其受體能夠有效調控免疫、血管生成及腫瘤細胞等多個環節，抑制腫瘤細胞增殖、侵襲及遷移，是阻礙腫瘤形成、惡化和治療的有力手段和策略。

腫瘤細胞侵襲和轉移是導致直腸癌患者術后復發和死亡的主要原因，腫瘤細胞對組織的侵襲是轉移的一個關鍵的早期步驟，包括破壞基底膜和基質的遷移。長時間手術應激可能增加直腸癌患者術中、術后腫瘤細胞轉移的風險，腫瘤侵襲在很大程度上依賴于癌細胞通過細胞外基質(extracellular matrix, ECM)的遷移，促進腫瘤細胞在術中釋放入血，腫瘤細胞向血管系統內灌注[6]及循環中的細胞外滲到周圍組織是轉移級聯反應的步驟，進入血管系統后單個細胞可以作為循環腫瘤細胞(circulating tumor cell, CTC)單獨循環，也可以作為循環腫瘤微栓(circulating tumor microemboli, CTM)聚集循環，最終導致腫瘤細胞擴散到整個循環系統和(或)淋巴系統，并進入遠處的次級部位。最近的證據表明，細胞集體遷移是一組物理連接細胞的協調運動，是細胞發育和轉移的重要驅動因素，是腫瘤遷移更主要的形式。遷移群體中的細胞之間以及遷移細胞與環境中其他細胞之間的相互作用，在刺激細胞運動、指導促進細胞存活等方面起著關鍵作用。

腫瘤轉移仍然是癌癥死亡的一個難以解決的原因，轉移性疾病治療中最顯著的進步是免疫檢查點抑制劑的發展，突出了T細胞和腫瘤細胞異型細胞間相互作用在轉移中的重要性，同型和異型細胞-細胞相互作用是疾病進展的重要調節因子。T細胞向腫瘤的遷移可能是免疫治療的一個關鍵限制因素。腫瘤細胞與腫瘤相關巨噬細胞和成纖維細胞之間的相互作用、血管和淋巴管的內皮細胞以及遠處定植部位間質和實質的駐留細胞都可能參與疾病演變。可見，外科手術雖然是直腸癌治療的主要方法，但臨床證據表明，直腸癌手術創傷應激反應和內環境的改變可能對術中、術后腫瘤生長、腫瘤微環境變化及腫瘤侵襲、遷移具有一定的影響。

4 圍手術期內右美托咪定對腫瘤遷移影響的研究進展

機器人微創手術技術逐漸用于直腸癌手術，盡管創傷較小，但麻醉和手術相關的組織創傷仍可刺激全身炎癥級聯反應，誘發機體釋放大量細胞因子，引起應激和炎癥反應，進一步加重圍手術期炎癥和免疫抑制，進而引發T細胞活性降低，抑制機體免疫功能，增加感染易感性和殘留腫瘤細胞的生存概率，導致癌細胞擴散，影響手術效果及患者預后[7]，因此調控機體應激反應格外重要，對改善預后有重要意義。過度的炎癥反應對創傷愈合產生不利影響，同時被認為會引起術后疼痛、疲勞、房顫和認知功能障礙[8]等并發癥。

右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮靜、鎮痛效果好，抗焦慮、抑制交感神經張力、穩定呼吸循環等多種藥理學作用，其作為一種麻醉輔助劑被廣泛應用于麻醉手術過程中以及重癥監護中[9]，可減輕患者圍手術期的應激和炎癥反應，具有減少術后并發癥，保護患者的免疫功能，改善臨床療效的作用。圍手術期是發生腫瘤轉移的危險時間窗口，右美托咪定的應用成為重癥監護醫生和麻醉醫生的理想選擇，優化圍手術期麻醉給藥方案，提升機器人直腸癌手術患者治療的安全性，但其使用的局限性會對機體產生免疫抑制作用，可能制約直腸癌患者的生存周期，進而加速直腸癌手術患者的術后殘余腫瘤的復發或遠端轉移，同時其對直腸癌患者圍手術期免疫功能及應激反應的影響尚不明確。

右美托咪定不僅可用于患者手術麻醉，還可降低炎癥細胞反應性，抑制促炎因子的釋放。右美托咪定可顯著抑制卵巢癌細胞的增殖、侵襲及遷移，白細胞介素(interleukin-6, IL)-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、干擾素-γ(Interferon-γ, IFN-γ)可反映出機體炎癥水平變化，手術患者右美托咪定輸注后，IL-6、TNF-α、C反應蛋白(C-reactionprotein, CRP)、IL-1b和IL-8濃度顯著降低，而IL-10濃度升高，表明右美托咪定具有抗炎作用，自然殺傷細胞(natural killer cell, NK)、B細胞(B lymphocyte)表達增加，CD4+∶CD8+和Th1∶Th2值升高，表明右美托咪定可在一定條件下促進機體抗腫瘤免疫應答，減輕圍手術期炎癥反應，保護手術患者的免疫功能結腸癌圍手術期患者使用右美托咪定對患者T細胞具有一定的保護作用。

右美托咪定能減少胃癌根治術患者血清中炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α、核因子κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)和CRP的釋放，下調NF-κB表達，保護T淋巴細胞，緩解胃癌組織切除后引起的炎癥反應[5]，抑制卵巢癌細胞增殖及侵襲，還有利于胃癌及結腸癌組織切除后胃腸道功能的恢復，在骨巨細胞瘤中，右美托咪定具有一定的抗腫瘤作用。研究[5]表明，右美托咪定具有抗炎和器官保護作用，同時對降低惡性腫瘤患者圍手術期機體應激反應強度及改善細胞免疫功能具有一定的作用，從而降低腫瘤細胞微循環轉移的概率。

同時，右美托咪定應用于圍手術期手術患者，可抑制血糖、腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質醇濃度，并減少釋放圍手術期應激激素(如兒茶酚胺、皮質醇和血糖)、炎癥介質(如IL和TNF-α)以及減輕免疫細胞功能障礙(如CD4+T細胞)，能有效改善直腸癌手術患者圍手術期外周血T淋巴細胞亞群，減少細胞因子分泌、緩解炎癥因子反應、降低病死率，有助于術后快速康復。既往研究[10]證實，機體內免疫活性因子、信號轉導通路、細胞功能是腫瘤發生發展中至關重要的細胞生物學過程，對腫瘤細胞的增殖、侵襲、遷移等過程具有重要作用。右美托咪定通過中樞和外周神經系統α腎上腺素能與受體聯合作用，減弱下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPA)和交感腎上腺反應，對圍手術期葡萄糖穩態具有潛在的抑制作用。右美托咪定通過抑制交感神經活動，有效調控免疫炎癥因子配體數量，減少兒茶酚胺和內源性糖皮質激素的釋放，從而抑制患者術后免疫炎癥反應。這些發現支持右美托咪定可以通過HPA軸和抗炎途徑間接抑制手術患者的術后免疫，同時，能有效改善老年直腸癌患者術后胃腸道功能，縮短住院時間。右美托咪定對直腸癌的臨床相關影響不盡相同，其可能會影響高表達α受體的腫瘤細胞的生長和轉移，通過抑制局部微環境中的免疫T細胞及NK細胞功能，引起腫瘤細胞通過微環境發生轉移，促進炎癥、腫瘤等多種疾病的發展，對腸道腫瘤患者的免疫功能造成更不利的影響。因此，右美托咪定對機器人直腸癌手術圍手術期的應激和免疫功能的影響是改善患者臨床預后的關鍵。

5 總 結

機器人直腸癌手術圍手術期手術創傷、全身麻醉藥物應用等諸多因素對機體造成免疫抑制，進而加速術后腫瘤的轉移和復發。右美托咪定作為一種麻醉輔助劑可能影響免疫活性細胞的功能、應激激素的分泌以及炎癥介質的基因表達，對于腸道腫瘤患者，其抑制NK細胞及淋巴細胞功能可能加速殘余腫瘤細胞的轉移，因此，右美托咪定應用于直腸癌圍手術期給藥劑量和模式(彈丸注射、持續輸注或兩者聯合)可能造成腸道腫瘤患者傷口愈合延遲、多器官功能障礙、增加發病率和死亡率風險等更不利的影響。

右美托咪定在特定類型癌癥患者的手術治療后，具有減弱免疫抑制、降低癌癥相關死亡率和復發的作用，同時可減輕手術創傷引起的圍手術期應激反應、炎癥反應及改變血清細胞因子水平，保護了手術患者的免疫功能，減少了炎癥反應對機體造成的損傷，并在作為麻醉輔助劑時表現出多方面的保護作用。然而，其與直腸癌圍手術期患者應激反應、炎癥、免疫功能抑制及臨床結果之間關系尚不明確且報道較為鮮見，同時，手術創傷的時間和程度不易控制，易造成偏差，需要進一步開展特定手術類型相關的右美托咪定研究來評估其對機器人直腸癌手術圍手術期患者的長期預后，以期為臨床治療提供參考。