Tisotumab vedotin治療宮頸癌的研究進展

張清偉 付秀虹 呂凈上

漯河市中心醫院婦產科，河南省生育力保護和優生重點實驗室（河南漯河 462000）

宮頸癌是全球第四大常見的女性惡性腫瘤，2020年全球新發病例有60萬，約34萬死于宮頸癌，其中轉移和復發是宮頸癌死亡的主要原因［1-2］。因轉移和復發的宮頸癌患者既往已接受手術、放療、化療、免疫治療和靶向治療等多種治療方案且對現有藥物治療反應差，治療方案的選擇頗為棘手［3］，優化更有效的治療方案、發明更有效藥物，提高患者生存質量成為目前亟需解決的問題。

抗體藥物偶聯物（antibody?drug conjugates，ADCs）是一類通過特定的連接子將靶標特異性的單克隆抗體與高殺傷性的細胞毒性藥物偶聯起來的靶向生物藥劑［4］。目前全球已有10 余種ADCs獲得批準用于臨床，此外還有100 余種ADCs 的臨床研究正在開展中［5］。日前Tisotumab vedotin（TV）被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Ad?ministration，FDA）加速批準用于復發性或轉移性宮頸癌的二線治療［6］，并獲“2022年NCCN 子宮頸癌臨床實踐指南（第1 版）”推薦［7］，為宮頸癌治療提供了新選擇。本文就TV 及其在復發性或轉移性宮頸癌的相關研究進行總結和展望，以期為臨床應用提供參考。

1 抗體藥物偶聯物概述

ADCs 由來已久，100年前Paul Ehrilich 就提出“魔術子彈”的概念，近年來更是取得了長足的進步［8］。ADCs 由高選擇性單克隆抗體、強效的細胞毒藥物及偶聯鏈組成［8］，利用單克隆抗體對抗原的特異性和靶向性到達目標細胞表面，在細胞內吞作用下進入細胞內［9-10］。在細胞內低pH 值或溶酶體作用下偶聯鏈斷裂，細胞毒小分子得以釋放，進而對腫瘤細胞進行精準高效殺傷［9-10］。第一代ADCs 多以常規化療藥物如甲氨蝶呤、長春新堿等為細胞毒藥物，使用鼠源抗體。雖藥物有較強的抗腫瘤作用，但因人抗鼠抗體反應已全部終止于臨床［10］。第二代ADCs 多使用高活性的微管蛋白抑制劑和DNA 損傷劑作為“彈頭”，特異性高的人源抗體，高穩定性和裂解效率的偶聯鏈，實現了高效低毒的目標［11］。第二代ADCs 除抗腫瘤外，也被開發為免疫調節劑和抗傳染病的藥物［12］。多項ADCs 治療婦科腫瘤的臨床試驗正在進行中［13-15］，如Mirvetuximab soravtansine 的Ⅲ期臨床試驗表明與現有藥物（紫杉醇、聚乙二醇脂質體阿霉素和拓撲替康）相比，其在卵巢癌中緩解率高、副作用小［13］。TV 作為第一個也是目前唯一獲批治療宮頸癌的ADC［6］更是開啟了婦科腫瘤治療的新篇章。

2 TV 的結構和作用機制

TV 是首個靶向組織因子（tissue factor，TF）的ADC，由人抗TF IgG1?kappa 抗體通過可裂解的纈氨酸-瓜氨酸二肽連接子偶聯抗微管藥物甲基澳瑞他汀E（MMAE）組成，每個抗體平均偶聯4 個MMAE［16］。TF 是凝血級聯反應的啟動子，與血Ⅶ/Ⅶa 結合形成復合物后，啟動外源性凝血途徑［17］。生理情況下TF 主要在血管內皮、平滑肌細胞內表達，研究發現TF 在宮頸癌組織中高表達，而在宮旁組織中低表達甚至不表達［18］，同時人抗TF IgG1?kappa 抗體抗原親和力高、血液循環半衰期長［4］，因此TF 可保障TV 高特異性、高濃度富集在宮頸癌病灶部位。MMAE 主要通過抑制微管聚合、阻礙有絲分裂，最終導致細胞周期停滯并誘導凋亡［19］。纈氨酸?瓜氨酸二肽類連接子在血循環中高度穩定［20］，同時能被腫瘤細胞內高度表達的蛋白酶B 酶解［21］，故TV 的偶聯鏈即能保持藥物在血液中的穩定，又可使細胞毒藥物在腫瘤細胞內部快速釋放進而提高了藥效。

非臨床數據表明，TV 發揮抗癌作用主要機制是藥物與表達TF的腫瘤細胞特異性結合，形成TV?TF 復合物被內吞至腫瘤細胞內。隨后細胞內蛋白酶B 酶解連接子，MMAE 被釋放至細胞內［22-23］。MMAE 破壞分裂活躍細胞的微管網絡，阻滯細胞周期、誘導凋亡。除直接的細胞毒性外，TV 還能產生旁觀者殺傷效應［23］，即進入癌細胞的MMAE被蛋白酶切掉后，穿過細胞膜進入周圍細胞內進而對其產生殺傷作用［24］。體外研究表明TV 還可誘導免疫原性細胞死亡、通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用和吞噬作用，增加免疫細胞活性提高對腫瘤細胞的殺傷力［8，25］。

3 TV 治療宮頸癌相關臨床研究

3.1 InnovaTV 201InnovaTV 201（NCT02001623）是Ⅰ/Ⅱ期、開放標簽、多中心臨床試驗［8，25］，也是TV 首個臨床試驗，主要評估TV 治療復發、進展或轉移性實體瘤的安全性和有效性。納入對象為8種復發、進展或轉移性實體腫瘤（包括宮頸癌）患者。分為劑量遞增和劑量擴展階段，主要終點是不良事件（adverse events，AEs）發生率［25］。Ⅰ期劑量遞增階段對患有不同類型實體腫瘤的27 例患者進行了研究，結果顯示最大耐受劑量為2.0 mg/kg。在較高劑量2.2 mg/kg 時，會導致嚴重的劑量限制毒性如粘膜炎、2 型糖尿病和中性粒細胞減少癥等3 級AEs 的發生。Ⅱ期劑量擴展階段納入147 例患者，其中包含55 例復發或轉移的宮頸癌患者，給藥方案為2.0 mg/kg，每3 周一次。結果表明所有類型腫瘤的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為15.6%，其中宮頸癌組ORR 為24%。該研究治療相關不良事件（treatment?related adverse events，TRAE）發生率46%、嚴重藥物相關AEs 發生率27%，輸液相關AEs 發生率12%。TRAE 主要有鼻出血、疲勞、惡心、周圍神經病變、干眼癥等。InnovaTV 201 的試驗結果為后繼臨床試驗的開展及臨床應用奠定了基礎。

3.2 InnovaTV 204InnovaTV 204（NCT03438396）是多中心、開放標簽、單臂、Ⅱ期臨床研究［26］。研究對象分為兩類，一類為先期接受過貝伐珠單抗聯合化療（紫杉醇聯合鉑或拓撲替康）但病情進展的患者，另一類為復發或轉移后接受的治療方案不超過2 種的患者。給藥方式2.0 mg/kg（單次最大劑量不超過200 mg），每3 周一次，靜脈注射至疾病進展或出現不可接受的毒性，主要終點是ORR。

共101例患者接受了至少一次TV靜脈注射［26］，ORR 24%，其中完全緩解7%、部分緩解17%。根據是否為鱗狀細胞癌、前期是否接受鉑類聯合放療治療、試驗前接受治療方案種類、對上次治療的反應情況、是否將貝伐珠單抗聯合雙重化療作為一線治療方案等將研究分為不同亞組，各亞組內對治療的反應無明顯差異。InnovaTV 204 最常見的TRAE［26］包括脫發、鼻出血、惡心、結膜炎、疲勞和干眼癥。28 例發生3 級或以上的TRAE，其中13例發生嚴重TRAE，包括周圍感覺運動神經病變和發熱。共報告4 例死亡，研究者認為其中1 例死于感染性休克與治療有關。本研究發現客觀緩解率高于現階段大多數常用的宮頸癌的二線治療藥物，基于該研究美國FDA 加速批準該藥用于復發性或轉移性宮頸癌的二線治療。

3.3 InnovaTV 205InnovaTV 205（NCT03786081）是一項針對TV 單藥及聯合不同藥物治療復發性或IVB 期宮頸癌的開放標簽、多中心試驗［27-29］。分為劑量遞增和劑量擴展階段。Ⅰ期劑量遞增階段主要選擇治療后疾病進展、不能耐受或不宜接受規范治療的患者。主要目的是尋找TV 聯合貝伐單抗、派姆單抗和卡鉑用藥的Ⅱ期臨床研究推薦劑量、初步驗證療效。Ⅱ期劑量擴展階段受試者為復發后未經過治療或IVB 期宮頸癌患者，主要評估聯合用藥及不同單藥方案的療效。早期報道［29］A 組Ⅱ期臨床研究推薦劑量為TV 2.0 mg/kg+貝伐單抗15 mg/kg、每3 周1 次，該組15 例患者接受9 個周期（中位周期，下同）治療，5 例客觀緩解，3 級TRAE 5 例；B 組推薦劑量TV 2.0 mg/kg +派姆單抗200 mg、每3 周1 次，13 例接受5 周期的TV 和4 周期的派姆單抗，客觀緩解2 例，發生3 級TRAE 12 例；C 組推薦劑量TV 2.0 mg/kg+卡鉑AUC=5，每3周1次，13例接受了5個周期TV+4個周期卡鉑，緩解4 例，發生3 級TRAE8 例。更新數據［30］33 例患者接受TV 聯合卡鉑作為一線方案接受5 個周期治療，ORR55%，3 級AEs 發生率76%，主要是眼部病變、周圍神經病變和出血。35 例患者作為二線方案接受6個周期治療，ORR 為35%，3級AEs發生率74%，目前無治療相關死亡。InnovaTV 205 試驗正在進行中，其結果可為TV 聯合靶向治療或免疫治療提供數據支持，最終結果值得期待。

3.4 其他研究InnovaTV 301（NCT04697628）是正在進行的全球性的、隨機的、開放標簽的Ⅲ期臨床研究［31］，旨在對比TV 與拓撲替康、長春瑞濱、吉西他濱或伊立替康的優劣。納入對象為既往接受過治療的轉移性和復發性宮頸癌患者。研究主要終點是OS，次要終點是PFS、ORR、藥物安全性及患者生活質量等。InnovaTV 206（NCT03913741）［32］是Ⅰ/Ⅱ期、單臂、開放標簽試驗，驗證TV 對患者實體瘤（包括宮頸癌）的安全性和有效性。NCT02552121［32］主要比較每周給藥方案和三周方案的安全性和有效性。

4 TV 常見副作用及注意事項

ADCs 主要有抗體分子和細胞毒性藥物兩方面的副作用。TV 常見副作用［8，26-30］有骨髓抑制、出血、周圍神經病變、結膜不良反應等。

4.1 眼部不良反應說明書黑框警告，60%接受TV 治療的宮頸癌患者發生眼部不良反應，隨訪發現最終55%可完全緩解，30%部分緩解。主要是結膜、角膜不良反應及干眼癥等，嚴重者出現潰瘍性角膜穿孔，需要角膜移植。用藥前推薦行眼科的基線、視力和裂隙燈檢查，并用藥前開始眼部護理，以降低風險。必要時采取緩解措施，包括類固醇滴眼液、潤滑眼藥水和冷敷眼罩等。警惕任何新發或惡化的眼部疾病，根據不良反應程度暫緩、減少或永久停藥。

4.2 出血接受TV 治療的宮頸癌患者中有62%發生出血［26］。常為鼻出血、血尿和陰道出血。用藥期間應監測出血癥狀和血凝變化。肺部和中樞神經系統出血者永久停藥，其他部位出血≤2 級，待出血停止、血紅蛋白穩定、無再次出血的危險因素可繼續給藥，否則建議永久停藥。

4.3 周圍神經病變接受TV 治療的宮頸癌患者中42%發生周圍神經病變，有接受TV 治療出現格林?巴利綜合征的報道。患者出現周圍神經病變時，可給予B 族維生素營養神經治療；對于神經痛的癥狀，可選擇加巴噴丁、普瑞巴林、阿米替林等對癥治療［4］。對于有新發的或惡化的周圍神經病變的患者，根據病變嚴重程度應暫緩、減少或永久停藥。

4.4 肺炎InnovaTV 204 中有2 例發生肺炎、1 例因肺炎死亡［26］。用藥前詢問病史，給予必要的影像學檢查。警惕治療期間出現咳嗽、呼吸困難、發熱和既往呼吸道癥狀加重現象，請呼吸科會診給予相應處理。治療中出現藥物相關的2 級肺炎應考慮減量，3 級或4 級肺炎則永久停藥。

4.5 輸液反應是ADCs 常見的不良反應，發生率為2.5%～13.0%［33］，常見癥狀為發熱、寒戰，偶有支氣管痙攣、低血壓、心律失常和蕁麻疹等。輸注中和輸液結束1h 內嚴密監測患者癥狀和體征。出現輸液反應時及時停止輸液，并給予類固醇激素或抗組胺藥對癥治療；若發生嚴重輸液反應，建議永久停藥［4］。

4.6 其他骨髓抑制主要表現為血紅蛋白和白細胞、特別是淋巴細胞減少，嚴重的骨髓抑制可增加出血和感染的風險，具體處理和預防可參考相關指南［34-36］。還可能出現肝腎功能損害、疲勞、惡心、腹瀉、脫發、皮疹等不良反應，需嚴密觀察，必要時給予相應處理。

5 總結與展望

目前轉移和復發性的宮頸癌患者面臨著缺少高效藥物的尷尬局面，TV 作為首個被FDA 批準并納入臨床指南的藥物為臨床提供了新選擇。了解其作用機制、臨床研究、副作用及注意事項，對合理使用TV 有一定的指導意義。現有研究表明除宮頸癌外，TV 對膀胱癌、卵巢癌等均有改善作用，除治療宮頸癌外，TV 有望獲批治療多種腫瘤；在樣本量有限的情況下，TV 聯合卡鉑作為一線治療方案和聯合免疫抑制劑、分子靶向藥物作為二、三線治療方案治療復發和轉移性宮頸癌均具有良好的療效，副作用在可控范圍內；此外，關于TV 的全球隨機Ⅲ期臨床試驗正在進行中，結果值得期待。雖然目前TV 僅為復發和轉移性宮頸癌的二線治療治療藥物，若能證實TV 聯合貝伐單抗、派姆單抗和卡鉑的安全性和有效性，它們有望成為紫杉醇聯合卡鉑的替代方案［32］；現階段根據生物標志物篩選高受益患者、將不同治療方案和TV 有機組合、進一步降低藥物毒副作用和避免耐藥性將是下一步研究的重點。期待TV 研究不斷取得新突破、新進展，為腫瘤的治療提供更多新方案，給病人提供新希望。