咳嗽變異性哮喘與嗜酸粒細胞性支氣管炎表型與療程研究進展

陳穎 黃俊文 楊淑鑾 彭顯如 王燕紅 趙海金

南方醫科大學南方醫院呼吸與危重癥醫學科慢性氣道疾病實驗室（廣州 510515）

慢性咳嗽是最常見的呼吸道癥狀之一，發病率高，對患者的工作、生活和社會活動帶來嚴重影響。2022年LIAGN 等［1］最新一項系統評價，納入14 項成人研究（n= 141 114）和21 項兒童研究（n=164 280），顯示成人和兒童慢性咳嗽的流行率分別為6.22%和8.70%。咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）和嗜酸粒細胞性支氣管炎（eosinophilic bronchitis，EB）是慢性咳嗽常見的病因，其中CVA 占比最高，約占慢性咳嗽三分之一，EB 約占20%。CVA 與EB 均以咳嗽為主要癥狀，但CVA 患者有氣道高反應性（airway hyperrespon?siveness，AHR），而EB 患者以嗜酸粒細胞氣道炎癥為主要特征，無AHR和肺功能異常。CVA和EB 均有可能發展為典型哮喘或持續氣流阻塞。目前，吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）是CVA 和EB 重要的治療手段。多項指南推薦二者療程需8 周以上，然而其具體治療時程如何確定，有哪些主要影響因素，仍值得深入探討。本文結合指南和研究動態，重點分析CVA 和EB 的臨床和生理表型、治療策略、療程、影響因素及未來需要重點考慮的問題。

1 CVA 表型、治療策略及預后

1.1 CVA 表型、病理生理特征及診斷CVA 與典型哮喘具有相似的病理特征，包括嗜酸粒細胞氣道炎癥水平、呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）、外周血IgE 水平升高，氣道重塑以及痰液蛋白質組學相似特征［2］等，但相較于典型哮喘，CVA 在支氣管激發試驗中顯示出較低的AHR與FEV1下降［3］。CVA同樣具有多種炎癥表型。MATSUOKA 等［4］研究顯示，中性粒細胞表型最為常見（31%），且證明寡粒細胞型更易控制及2年后停藥比例更高。

對于CVA 的診斷，美國和歐洲指南強調AHR的診斷價值，建議根據治療反應明確診斷，但并未提出具體的診斷標準［5］。2018年中國咳嗽基層診治指南推薦以咳嗽癥狀、可變氣流受限（支氣管舒張試驗、支氣管激發試驗或PEF 平均晝夜變異率陽性）及支氣管擴張劑治療有效作為CVA 的基本診斷標準［6］?？紤]到30%～40% CVA 患者對單純支氣管舒張劑治療反應不佳，2021 中國咳嗽指南［7］不再推薦將支氣管舒張劑治療有效作為診斷標準。

2021 咳嗽指南亦指出FeNO 或可作為CVA、EB 和其他慢性咳嗽病因的鑒別指標。除此之外，考慮到CVA 患者肺功能下降水平較典型哮喘更輕，聯合小氣道功能障礙或有助于其鑒別診斷。MALERBA 等［8］納入310 例CVA 患者的橫斷面研究顯示小氣道功能障礙可以預測CVA 患者AHR水平，其中FEF25%～75%最佳臨界點為80.0%（敏感性0.90，特異性0.87）。WANG 等［9］近期納入206 例典型哮喘與CVA 患者的觀察性研究，結果發現FeNO鑒別CVA 與典型哮喘最佳臨界點為48.5 ppb，此時曲線下面積為0.66，敏感性90.4%，特異性42.2%，若在FeNO 基礎上聯合小氣道功能障礙指標如FEF 25%、Fres、R5?R20 和X5，則曲線下面積可進一步提高至0.707～0.912。

1.2 治療策略多數指南強調，CVA 治療同典型哮喘，主要是早期接受ICS 治療，因早期干預可達到減輕氣道炎癥、氣道重塑和改善預后的目的。美國胸科醫師協會（ACCP）提出成年及青少年CVA 患者首選ICS 治療，療程8 周以上。2021 中國咳嗽指南［7］推薦初始單用ICS 或ICS 聯合支氣管擴張劑治療，部分患者需長期治療。若常規治療咳嗽癥狀仍未緩解，指南建議增加激素劑量或使用白三烯抑制劑治療。除此之外，多項研究顯示出難治性或中重度哮喘對奧馬珠單抗或美泊利單抗等［10-12］生物靶向制劑治療反應性較好，部分治療反應性差的CVA 患者可能從這些生物靶向治療中獲益，但這尚需進一步探討。

1.3 預后與影響因素研究顯示，CVA 自然病程下，約30% CVA 患者最終會進展為典型哮喘［13］，在兒童中此比例可上升至54%，CVA常被認為是哮喘的初始階段。關于CVA 進展至典型哮喘的影響因素目前尚未明確。年齡、痰嗜酸粒細胞百分比等是其可能危險因素。TODOKORO等［14］發現，無論AHR 程度如何，與年齡較大的CVA 患兒（>5 歲）相比，年齡較小CVA 患兒（≤5 歲）更容易進展為典型哮喘。韓國一項研究［15］顯示，痰嗜酸粒細胞百分比與典型哮喘進展顯著相關。MATSUMOTO 等［16］對42 例CVA 患者進行了為期4年的觀察性研究，發現相較于對照組（n=22）的45%（n=10），ICS 組（n=20）僅15%（n=3）患者發展至典型哮喘，提示ICS 早期干預可能能夠預防CVA 進展，改善患者預后。孫麗紅等［17］隨機對照研究顯示ICS 組與孟魯司特組均能有效控制患兒咳嗽癥狀，ICS 組較孟魯司特組進展至典型哮喘比率更低，同樣提示ICS 可改善患者預后，且遠期療效優于孟魯司特。除上述年齡、氣道炎癥及治療因素之外，患者疾病持續時間、吸煙史、過敏狀態及肺功能水平均可能影響疾病預后［18］。YI 等［19］納入120 例未用激素治療的CVA 患者回顧性分析，結果顯示73（60.8%）例具有小氣道功能障礙特征，這些患者咳嗽持續時間延長，年齡更大，肺功能指標更低，包括FEV1%pred、FEV1/FVC、MMEF% pred、FEF50% pred、FEF75%pred、PEF%pred 及PD20；另外，YUAN 等［20］對77 例CVA 患者進行的為期一年隨訪研究，發現具有小氣道功能障礙的CVA 患者復發率升高；這些研究提示存在小氣道功能障礙也是影響CVA 預后的重要因素，值得臨床重視。

2 EB 表型、治療策略及預后

2.1 EB 表型、診斷及病理生理特征EB 作為慢性咳嗽常見病因之一，占慢性咳嗽13%～22%［7］，其病因目前仍未明確。EB 具有與哮喘相似的病理學改變，如嗜酸粒細胞增多和基底膜增厚等，但與哮喘不同的是EB 患者無AHR，患者痰中肥大細胞、組胺和前列腺素D2（PGD2）水平更高，而氣道平滑肌中活化的肥大細胞數量無改變。目前EB缺乏AHR 的原因仍未闡明，可能與炎癥細胞在氣道內定位及炎癥介質分泌差異有關。

EB 診斷需結合臨床表現、胸部影像學及肺功能檢查結果，并排除其他疾病后，通過評估氣道炎癥水平確定［21］。我國最新咳嗽診療指南指出痰嗜酸性粒細胞增高（>2.5%）是其必要的診斷標準［7］。

2.2 治療策略EB 治療目前各國指南推薦的方法基本相同，主要是吸入ICS。ACCP 咳嗽指南建議，對于ICS 治療無效的兒童或成人EB 患者可以提高ICS 劑量或聯合白三烯抑制劑治療。我國咳嗽指南指出EB 的首選治療方案為單用ICS，持續應用8 周以上，初始治療可聯合口服潑尼松每天10～20 mg，持續3～5 d［7］。ICS 聯合孟魯司特治療比ICS 單藥治療可能對某些亞型更有效，但仍需進一步研究［22］。若為職業暴露來源或過敏性炎癥，則首要采取避免接觸療法。

2.3 EB預后與影響因素LAI 等［23］對141 例EB 患者進行跟蹤，平均隨訪時間4.1年，治療后57 例（40.4%）患者咳嗽癥狀緩解，84 例（59.6%）患者出現EB復發。VILLALOBOS?VIOLAN等［24］對41例EB患者平均隨訪5.8年，結果顯示41.5%的患者在隨訪期間出現咳嗽復發，且所有復發患者在ICS 后咳嗽可再次緩解。上述提示不同研究人群EB 的復發率有所不同，支持EB 存在異質性，所需治療時間將因人而異。

目前，影響EB 復發的因素尚不甚清楚，Berry的研究顯示，吸煙、持續性氣道嗜酸性炎癥和高齡與EB 復發有關。賴克方教授等［25］發現過敏性鼻炎病史和痰嗜酸粒細胞增多是其危險因素，在其另一項研究中，發現對支氣管擴張劑具有較好反應性EB 患者夜間咳嗽癥狀增多。EB 同樣具有進展至CA 的可能性，在LAI 等［23］的研究中，共有5 例出現典型哮喘癥狀，6 例出現夜間咳嗽，其中多數患者有特應性過敏病史或毒物接觸史。而在VILLALOBOS?VIOLAN 等［24］研究中15%EB 患者進展為哮喘，單因素分析發現，FENO水平與發展為哮喘顯著相關，但由于其樣本量限制，未能進行多因素分析。研究表明患者及時的ICS 治療后EB 癥狀改善，痰中嗜酸粒細胞計數顯著減少［26］，辣椒素咳嗽敏感性恢復正常，這可能降低EB 復發風險。

3 治療療程與展望

3.1 治療療程CVA 與EB 的ICS 具體治療時長應根據臨床特點和病情進展進行及時調整，目前尚未就此達成共識，我國的咳嗽指南和ACCP 指南也未對EB 或CVA 的治療時程明確說明［6，27］。

早期的研究顯示，CVA 治療半年至1年，僅有50%的AHR 轉陰率［28］。在YI 等［19］的研究中，ICS治療2 個月后患者咳嗽癥狀較前緩解，FENO、痰嗜酸性粒細胞水平較前下降但仍有54%患者存在持續性小氣道功能障礙。YUAN［20］同樣發現規范治療1年后患者小氣道功能障礙仍持續存在。提示CVA 患者ICS 療程需要堅持長期治療原則，其具體療程則需根據患者臨床表型進行個性化診療。2020年GAO 等［13］納入459 例CVA 和典型哮喘患者的回顧性研究，結果顯示痰嗜酸性粒細胞水平與CVA 患者AHR 增加相關，同樣提示痰嗜酸性粒細胞是CVA 患者發展為典型哮喘的重要危險因素。對于嗜酸性粒細胞水平升高表型CVA 患者，或需在癥狀控制后適當延長療程以最大程度控制其嗜酸性粒細胞炎癥水平。另外，2021年日本咳嗽管理指南提出，按照發作特點對CVA 患者進行表型區分，將其分為季節性與常年性，對于季節性發作患者，只需在預期季節接受治療即可；對于常年發作患者，則需定期評估，及時調整激素劑量并適時降級治療，癥狀緩解1～2年無急性加重時可考慮停藥治療［29］。

ZHAN 等［22］納入15 例EB 患者隊列研究顯示ICS 治療1 個月后，患者臨床癥狀較前緩解，萊切斯特咳嗽評分較前顯著改善，但誘導痰中嗜酸性細胞祖細胞水平無明顯下降；易芳等病例對照研究發現，隨著ICS 療程由4 周增加至16 周，EB 患者6 個月內復發比例呈下降趨勢［30］。ZHAN 等［31］一項開放標簽、隨機、平行組研究，納入101 例EB 患者，結果顯示，ICS 至少給藥2 個月以上可明顯減少EB 的復發。提示延長EB 治療時程可以改善臨床控制，減少復發可能性。

上述提示CVA 和EB 均需要更長的時間治療，但如何精準把控仍需更多的臨床證據。NIIMI等［32］建議對存在如下特點的CVA 和EB 患者采取長期治療或管理策略，包括最初未使用ICS 治療、持續痰嗜酸粒細胞增多癥或FeNO 升高、混合性粒細胞炎癥、顯著氣道高反應性、嚴重慢性鼻竇炎、氣流阻塞、持續吸煙、更“嚴重”或“難治”的疾病、合并變應性鼻炎、過敏性疾病患者特別是對屋塵螨、狗毛過敏，持續暴露于過敏原等情況。

綜上所述，CVA 與EB 均屬于慢性氣道炎癥性疾病，長療程治療更可能獲益，但對于其具體治療時長仍需根據其臨床特點與疾病進展進行個體化調整。臨床上確實有少數CVA 和EB 病人經過4～8 周ICS 治療，癥狀緩解，幾年內未再復發。但更多CVA 和EB 患者ICS 治療超過半年甚至一年以上，約三分之一的患者的治療與典型哮喘一樣，主要根據臨床癥狀、肺功能、FeNO、嗜酸性粒細胞等預后相關指標調整治療策略。對于肺功能正常、FeNO、嗜酸性粒細胞低水平等低危險度患者，可在給予8～12 周治療，病情穩定后停藥，之后定期復診；對于存在小氣道或大氣道功能輕度受損、FeNO 或嗜酸性粒細胞輕度升高CVA 患者則需在定期隨訪基礎上，及時復查肺功能、FeNO 水平等指標，嚴密監控以做到復發早發現、早治療；而對于臨床上給予半年及以上ICS 治療后仍難以控制的難治性CVA 和EB 患者，一方面可延長其治療療程或參照哮喘治療原則進行升級治療，另一方面則根據其血IgE 值、FeNO 和誘導痰及外周血嗜酸性粒細胞水平等評估其生物靶向制劑獲益可能性，實踐已經顯示，具有過敏特點的難治性CVA 患者可以通過奧馬珠單抗治療獲益；同時對于此部分難治性患者，還需要評估過敏鼻炎、鼻竇炎等合并癥，尋找不易控制的原因，避免漏診和誤診。

3.2 展望關于EB 和CVA 患者的治療療程，尚有很多問題值得探討：（1）一般認為，高水平氣道嗜酸粒細胞和高FeNO 水平不僅是CVA 和EB 患者的診斷標志物之一，還可預測ICS 對患者的療效，如何單獨或聯合起來作為生物標志物指導后續治療尚未明確；（2）ICS 雖然比口服糖皮質激素的副作用更小，但其對處在發育期的兒童患者仍存在一定的風險，對兒童患者，療程應如何確定，這需要更多的研究證據；（3）對于EB/CVA 的具體停藥時機的探討，不僅需要考慮患者的依從性等現實問題，還需在停藥后對患者進行長期隨訪以明確不同表型患者的療程，探討其停藥后復發的影響因素與干預策略；（4）對于難治性患者，生物靶向治療如何選擇，其治療療程與典型哮喘有何不同均需深入探討；（5）有關CVA 和EB 的發生、治療及預后基礎研究仍相對缺乏，目前已有通過在卵清蛋白隔周致敏2 次后再激發，并在致敏期間每日吸入香煙煙霧30 min，成功建立CVA 動物模型［33］，以及通過交通污染環境暴露7～14 d 對豚鼠進行致敏并通過異硫氰酸烯丙酯或檸檬酸激發成功誘導出非哮喘性氣道嗜酸性粒細胞炎癥［34］，CHEN等［35］通過卵清蛋白致敏和鼻內低劑量卵清蛋白激發方法建立具有EB 四大特點（咳嗽高敏感，嗜酸粒細胞炎癥，無AHR 及激素治療有效）的動物模型，未來或可從分子機制水平探討其發生、發展及轉歸，進一步探尋可行臨床靶點，也可能為CVA 和EB 的治療療程提供新的實驗依據，進而促進臨床診療精準化?？傊?，CVA 與EB 更長的治療療程顯示患者受益，期待更多的臨床及基礎研究證據。