EGFR 20外顯子插入突變的非小細胞肺癌治療研究進展

白璐，霍燃，商琰紅

1 河北大學附屬醫院腫瘤內科，河北保定071000；2 河北大學臨床醫學院；3 河北省腫瘤放化療機制與規程研究重點實驗室

非小細胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常見的組織學亞型，并且常伴有表皮生長因子受體(EGFR)基因突變[1]。針對EGFR基因突變位點的酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)是EGFR基因突變NSCLC患者的標準一線治療方案，可延長EGFR基因突變的晚期NSCLC患者的獲益。但并非所有的EGFR基因突變患者都對EGFR-TKIs敏感，如EGFR 20外顯子插入突變(EGFR ex20ins)這種EGFR基因突變亞型對傳統EGFR抑制劑治療具有內在抗性[2]。2%～4%的EGFR基因突變NSCLC患者攜帶EGFR ex20ins，是僅次于外顯子19插入突變及外顯子21插入突變的第三常見突變[3]。該類突變能顯著減小藥物結合袋的體積，對于經典的EGFR抑制劑具有極高的耐藥能力，但對新型外顯子20特異性抑制劑敏感。這也導致傳統的EGFR-TKIs藥物對攜帶EGFR ex20ins的NSCLC患者治療效果不理想，這類患者亟需更好的治療方案。本文就EGFR ex20ins NSCLC的治療情況作一綜述，以期加深對EGFR ex20ins的認識并歸納新的治療方法及手段，從而為臨床工作者提供新思路。

1 一線/二線化療

到目前為止，對于EGFR ex20insNSCLC患者的標準治療仍是含鉑雙藥化療。數據顯示，一線應用含有鉑類的雙藥化療EGFR ex20ins NSCLC患者中位無進展生存期(mPFS)為6.4個月，二線化療的mPFS為4.0個月，兩者與無突變的野生型患者在數據上相似[4]。而治療前存在腦轉移將顯著影響患者的獲益，有、無腦轉移的患者一線化療的mPFS分別為3.6個月和6.5個月。該研究還顯示，培美曲塞方案和非培美曲塞方案治療EGFR ex20ins NSCLC患者的mPFS分別為5.5個月和3.0個月，并且應用培美曲塞方案的患者總生存期(OS)更長，提示培美曲塞或許應當作為化療的優先選擇。在另一項回顧性研究中，含有培美曲塞的治療方案治療EGFR ex20ins NSCLC患者的mPFS為6.2個月，而不含培美曲塞的治療方案mPFS為2.7個月，兩組OS分別為28.0個月及15.4個月[5]，這與YANG等[4]的研究得出的結果基本相同。

2 EGFR-TKIs藥物

2.1 第一、二代EGFR-TKIs 第一、二代EGFR-TKIs藥物治療攜帶EGFR ex20ins的患者效果較差，應用第一、二代EGFR-TKIs治療的EGFR ex20ins NSCLC患者OS與未經治療的野生型EGFRNSCLC患者相似[4]。FANG等[6]的研究通過NSCLC患者組織樣本或血液樣本進行EGFR全外顯子NGS測序，發現EGFR 20 ins突變率為4.7%，并且第一、二代EGFR-TKIs對EGFR 20 ins的治療效果非常有限。GIRARD等[7]研究顯示，相較于經典EGFR基因突變，EGFR ex20ins的患者接受第一、二代EGFR-TKIs治療增加了其死亡的風險。

2.2 奧西替尼 作為第三代口服高效不可逆的EGFR-TKIs，奧希替尼對EGFR ex20ins的治療效果在各項研究中爭議較大[8]。體外試驗和臨床前動物實驗均顯示，奧西替尼在EGFR ex20ins NSCLC中發揮抑制腫瘤的作用[3,9]。我國一項小樣本研究報道了6位使用奧希替尼治療的攜帶EGFR ex20ins的NSCLC患者，發現其客觀緩解率(ORR)為100%，mPFS為6.2個月，并且安全性良好[6]。該結果提示,奧西替尼對于EGFR ex20ins突變是有效的。而KIM等[10]的研究入組了15例接受奧希替尼治療的EGFR ex20ins NSCLC患者，結果顯示這些患者的mPFS僅為3.5個月，提示奧西替尼對此類患者抗腫瘤效果有限。一項回顧性研究納入了21名EGFR ex20ins的NSCLC患者，每天接受一次奧希替尼80 mg或160 mg的治療，結果顯示患者的ORR為5%，mPFS為3.6個月。VAN VEGGEL等[11-12]的研究也發現，奧希替尼對于EGFR ex20ins的NSCLC抗腫瘤活性有限。該團隊的前期研究顯示，每日服用奧希替尼80 mg的EGFR ex20ins患者ORR為0%，研究者根據這一結果提出應增加奧希替尼的治療劑量以提高臨床治療效果。在增加了奧希替尼的治療劑量后，該研究團隊發現奧希替尼加量治療患者的ORR只有6.5%，mPFS僅有2.3個月，并未顯示出更好的治療效果。而PIOTROWSKA等[13]的研究結果顯示，攜帶EGFR ex20ins的NSCLC患者對每日服用奧西替尼160 mg的耐受性良好，其ORR為25%，mPFS為9.7個月，這與VAN VEGGEL等[12]的研究結論相反。因此，現有資料中奧希替尼對EGFR ex20ins的治療效果不盡相同，其真實效果還需要大量大樣本臨床試驗來驗證。

2.3 Mobocertinib(TAK-788) 作為一種小分子抑制劑，Mobocertinib(TAK-788)除了作用于EGFR，還可作用于人表皮生長因子受體2(HER2)[14]。有一、二期臨床研究顯示，Mobocertinib(TAK-788)治療EGFR ex20ins NSCLC患者的ORR可達43%，mPFS可達7.3個月。基線有腦轉移和無腦轉移的患者，ORR分別為56%和25%，mPFS分別為10.2個月和3.7個月，提示Mobocertinib(TAK-788)對腦轉移患者有較好療效[15]。目前，Mobocertinib(TAK-788)已獲得美國食品藥物管理局(FDA)批準來治療化療后進展的EGFR ex20ins的局部晚期或轉移性NSCLC患者，其一、二期臨床研究的結果也在中國藥物評價中心接受審查，用于既往接受過至少一種全身性治療的EGFR ex20ins NSCLC患者。

2.4 波齊替尼 波齊替尼是一種新型肺癌靶向藥，其對HER2和EGFR插入突變都具有活性[16]。研究顯示，波齊替尼治療EGFR ex20ins NSCLC的ORR可達22.7%，mPFS為5.6個月，中位OS為9.5個月，提示波齊替尼對于治療EGFR ex20ins NSCLC患者具有較好的抗腫瘤活性。然而，波齊替尼的安全性令人擔憂。接受波齊替尼治療的患者中，3級及以上不良反應的發生率為66%，其中50%發生皮疹，31%發生胃腸道反應、7%發生口腔黏膜炎、3%發生甲溝炎；89%的患者因不良反應導致治療中斷治療，76%因不良反應減少了治療劑量[17]。目前，YANG等[16]的研究正在評估應用小劑量波齊替尼的治療效果，結果仍待報道。

2.5 Amivantamab(JNJ-372) Amivantamab(JNJ-372)是一款人源化EGFR-Met雙特異性抗體，可通過結合胞外段區域來促進受體—抗體復合物的降解從而發揮治療作用[18]。一項開放標簽、多中心、一期臨床研究中，Amivantamab(JNJ-372)治療EGFR ex20ins NSCLC患者的ORR為40%，mPFS為8.3個月，中位OS為22.8個月，提示Amivantamab(JNJ-372)無論從療效上還是安全性上均對EGFR ex20ins NSCLC具有治療潛力[19]。2021年，FDA批準Rybrevant(amivantamab-vmjw)用于治療EGFR ex20ins的NSCLC患者，這也是首款獲批應用于治療攜帶EGFR ex20ins NSCLC患者的藥物。目前，Amivantamab聯合一線化療治療EGFR ex20ins的NSCLC的三期研究正在進行，其結果有待報道。

2.6 伏美替尼伏美替尼是中國原研的第三代EGFR-TKIs，目前主要應用于EGFR敏感突變和T790M突變[20]。HAN等[21]的研究公布了伏美替尼治療EGFR ex20ins突變晚期NSCLC患者的一線治療隊列結果，發現伏美替尼(240 mg)用于初次接受治療的EGFR ex20ins NSCLC患者的ORR為60.0%，疾病控制率為100%，且所有患者均顯示靶病灶腫瘤縮小，其中7例患者腫瘤縮小超過30%。

2.7 DZD9008DZD9008是一款新型選擇性、不可逆的EGFR、HER2抑制劑，目前有2項關于DZD9008的一、二期研究正在進行[22]。YANG等[23]關于DZD9008的研究顯示，其治療攜帶EGFR ex20ins NSCLC患者的ORR超過40%，并且發現其對Amivantamab(JNJ-372)耐藥患者也有療效，這顯示出DZD9008抑制Amivantamab(JNJ-372)耐藥的潛力。該研究還發現，每天接受一次300 mg劑量DZD9008口服治療的EGFR ex20ins NSCLC患者ORR可達41.9%，而每天口服一次200 mg的患者ORR為45.5%，提示低劑量DZD9008扔可發揮其療效。另外，DZD9008被發現對不同的EGFR ex20ins類型均有療效，其治療中國人群中常見的V769_D770insASV的ORR為40.0%、D770_N771insSVD的ORR為60.0%、其他類型的ORR為38.9%。DZD9008的小樣本療效數據目前在EGFR ex20ins靶向藥中屬于上游水平，其不良反應通過劑量調節后也易于耐受。

2.8 CLN-081(TAS6417) CLN-081(TAS6417)是一種小分子EGFR抑制劑，對EGFR野生型及EGFR ex20ins的NSCLC肺癌患者均有療效[24]。2020年，CLN-081(TAS6417)的首個人體臨床試驗的中期結果于歐洲腫瘤內科學會上公布。在一期研究階段，受試EGFR ex20ins NSCLC患者依次接受30、45、65、100、150 mg的CLN-081(TAS6417)劑量遞增試驗，結果顯示，其總有效率為35%，疾病控制率為100%。在安全性方面，CLN-081(TAS6417)具有可接受的安全性、無劑量限制性毒性、無3級或以上藥物相關不良事件。這提示CLN-081(TAS6417)對于EGFR ex20ins NSCLC患者治療效果優異且藥物不良反應較低，安全性良好可控[25]。CLN-081(TAS6417)用其他EGFR ex20ins靶向藥物相比，最大的區別在于其對EGFR基因突變的廣泛適應性和更高的突變選擇性。目前現有的EGFR-TKIs除奧希替尼外，基本都只適用于個別EGFR基因突變的情況，而CLN-081(TAS6417)除了能應用于EGFR ex20ins，還能在EGFR18、21的罕見突變中起到效果[26]。因此，CLN-081(TAS6417)具有更大的臨床治療適應窗口，可能使更多的EGFR罕見突變患者受益。

3 免疫治療

目前，免疫治療在EGFR ex20ins NSCLC患者中的研究數據很少。OU等[27]的研究探索了真實世界中攜帶EGFR ex20ins NSCLC患者應用免疫治療的療效及安全性數據，研究將11例和16例患者分別一線應用免疫單藥和免疫聯合化療，其ORR分別為9.1%和18.8%，mPFS分別為3.1個月和4.5個月，中位OS分別為11.0個月和11.3個月；而二線接受免疫單藥治療的32例患者，ORR為3.1%，mPFS和OS分別為3.3個月和11.5個月。而另一項研究卻顯示，攜帶EGFR ex20ins的NSCLC患者接受免疫治療后的ORR為29%，mPFS為3.6個月[28]。兩項研究中接受免疫治療的EGFR ex20ins NSCLC患者ORR存在較大差異，因此，患者對免疫治療的獲益仍需進一步的研究。

綜上，EGFR ex20ins是一種罕見的EGFR基因突變，其結構不同于經典EGFR基因突變，對傳統治療方法反應差，對EGFR-TKIs可產生耐藥，治療相對困難。目前，對于攜帶EGFR ex20ins的NSCLC患者而言，化療仍然是最有效且研究最為充分的治療方案，以培美曲塞為基礎的化療效果較有優勢。一代及二代EGFR-TKIs對EGFR ex20ins NSCLC的治療效果較差，三代EGFR-TKIs雖然有部分研究數據，但差異較大，在后線無標準治療中可以將其作為一種治療方案進行嘗試。從目前的臨床研究中可以看出，奧西替尼、波奇替尼、Mobocertinib(TAK-788)及Amivantamab(JNJ-372)、伏美替尼等對對EGFR ex20ins NSCLC展示了一定的療效，但波奇替尼毒性較大，療效一般；Amivantamab(JNJ-372)安全性較好，但其療效剛剛達到靶向治療的最低標準。同時，DZD9008、CLN-081(TAS6417)等新興EGFR-TKIs在小樣本研究中已經顯現不錯的療效，但仍需在大樣本的臨床試驗中得到驗證。而免疫治療在EGFR ex20ins NSCLC患者中的應用資料不夠充分，其療效結論目前還不能確定。因此，對EGFR ex20ins NSCLC患者來說，新型EGFR-TKIs藥物帶來了治療的曙光，但這些藥物是否能給此類患者帶來更好的預后，還需要更多研究加以論證。