射血分數保留心力衰竭治療方法的應用研究進展

李雪松，李彬，劉文兵

1 浙江康復醫療中心心肺康復中心，杭州310000；2 天津中醫藥大學第一附屬醫院心血管科；3 浙江中醫藥大學附屬第三醫院心肺康復中心

射血分數保留心力衰竭(HFpEF)目前認為是由于左心室舒張期主動松弛能力受損和心肌順應性降低，導致左心室在舒張期充盈受損、心搏量減少、左心室舒張末期壓升高而引起的心力衰竭[1]。研究顯示，HFpEF的發生發展與心內及心外的多種因素有關，其病理生理機制仍不十分明確，而對于其有效的治療方法成為近年來研究的熱點。現就近年來HFpEF的治療方法作一綜述。

1 藥物治療方法在HFpEF中的應用

1.1 利尿劑 傳統認為利尿劑可以減輕心力衰竭患者的肺淤血和水腫，但近年來針對HFpEF的研究熱點更著眼于其是否可以逆轉HFpEF的心室重塑、改善左心室舒張功能及提高患者的運動耐量。一項納入35例糖尿病合并HFpEF患者的研究顯示，同等效應劑量的托拉塞米和呋塞米均可降低心室重塑蛋白原骨膠原合成，提示利尿劑在逆轉HFpEF心室重塑方面具有一定的作用[2]。一項納入40例HFpEF患者，分析袢利尿劑的使用與HFpEF患者運動耐量相關性的研究發現，袢利尿劑組的運動耐量低于對照組，且左心室舒張功能不全較對照組加重，提示袢利尿劑并不能改善HFpEF患者的運動耐量及舒張功能[3]。由上可見，利尿劑對HFpEF的益處并不足以滿足治療HFpEF的需要。

1.2 精氨酸加壓素拮抗劑 對于HFpEF伴有水腫體征的患者，糾正水鈉潴留是重要的治療方法之一。利尿劑的應用易引起電解質紊亂，因此精氨酸加壓素拮抗劑托伐普坦利水但不排鈉的特性逐漸受到重視。一項納入1 741例心力衰竭患者(其中795例為HFpEF)的研究顯示，托伐普坦可有效改善患者的水鈉潴留情況，但仍需更多研究證實其在HFpEF患者中的長期獲益[4]。一項納入120例心力衰竭D期患者的回顧性研究發現，無論對于射血分數減低心力衰竭(HFrEF)還是HFpEF，托伐普坦組的2年再入院率均明顯低于非托伐普坦組，差異具有統計學意義，提示托伐普坦可以改善HFpEF D期患者的遠期預后[5]。

1.3 血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑(ARB)/血管緊張素受體—腦啡肽酶抑制劑(ARNI) 多項研究顯示，腎素—血管緊張素系統抑制劑ACEI/ARB/ARNI可有效降低心力衰竭患者住院風險和病死率。有研究發現，腎素在HFpEF患者中分泌水平升高[6]。因此，抑制腎素分泌或阻斷腎素作用可能對治療HFpEF有益。一項納入13個隨機對照試驗，共12 532例HFpEF患者的研究顯示，腎素—血管緊張素—醛固酮系統(RAAS)抑制劑可以降低HFpEF的二尖瓣環側壁組織多普勒頻譜(E/e′)，提示RAAS抑制劑可改善左心室舒張功能[7]。RAAS抑制劑雖然可有效改善HFpEF患者的左心室舒張功能，但也易引起腎功能惡化。基于ARB類藥物對HFpEF左心室舒張功能的改善效應和對腎功能惡化的影響，由ARNI和ARB(沙庫巴曲+纈沙坦)組合而成的藥物LCZ696成為HFpEF治療的新方向。一項研究RAAS抑制劑對HFpEF全因死亡率影響的薈萃分析顯示，RAAS抑制劑不會影響HFpEF的全因病死率，但是沙庫巴曲與纈沙坦聯合應用可降低HFpEF患者的心力衰竭住院率[8]。一項預后分析顯示，在全范圍左心室射血分數(LVEF)的心力衰竭患者中，沙庫巴曲及纈沙坦均可降低心因性死亡和全因死亡風險，且在LVEF為60%時最明顯[9]。MC CAUSLAND等[10]將4 822名HFpEF患者隨機分為纈沙坦組(2 403例)和沙庫巴曲+纈沙坦組(2 419例)，發現沙庫巴曲+纈沙坦組和纈沙坦組分別出現33例和64例腎小球濾過率下降。這提示與應用單一纈沙坦相比，沙庫巴曲+纈沙坦可減少HFpEF腎臟事件的風險并減緩腎小球濾過率的下降。

1.4 醛固酮受體拮抗劑 醛固酮受體拮抗劑因為其抑制心室重構及心肌纖維化的作用，與ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑共同成為了HFrEF治療的“金三角”。而對于HFpEF的治療，醛固酮受體拮抗劑的使用尚未達成共識，但其在一些初步的研究中已經表現出對HFpEF的益處。研究顯示，醛固酮受體拮抗劑螺內酯作用于心力衰竭標志物基線腦鈉肽(BNP)或氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)表達水平較低(中位數分別為132、480 pg/mL)的HFpEF患者，可明顯降低患者心臟驟停、心力衰竭再住院及心血管死亡的發生；而在高水平BNP或NT-proBNP的HFpEF患者中，螺內酯的療效并不顯著[11]。在改善運動耐量方面，研究發現25 mg/d的螺內酯治療可以改善老年HFpEF患者靜息狀態下的收縮壓和舒張壓，但未能明顯改善患者的6 min步行距離和峰值攝氧量[12]。在改善心室舒張功能方面，一項納入48例老年女性HFpEF患者的研究顯示，25 mg/d的螺內酯治療可以改善患者6個月后側面二尖瓣環舒張早期速度e′及二尖瓣舒張早期血流E峰與側面二尖瓣環舒張早期e′比值E/e′，并可降低Ⅲ型原骨膠原水平，提示螺內酯可能通過抑制Ⅲ型原骨膠原合成從而逆轉心室重構而改善心室舒張功能[13]。一項納入1 164例患者的薈萃分析顯示，螺內酯可降低HFpEF患者的左心室充盈壓，逆轉心室重構[14]。HFpEF患者雖然表現為心室舒張功能不全，但常伴有收縮功能受損。有研究顯示，HFpEF患者服用螺內酯12～18個月后，左心室長軸應變得到改善，提示螺內酯可能改善HFpEF患者的心室收縮功能[15]。在改善預后方面，一項納入15個隨機對照試驗共15 671例慢性心力衰竭患者的Meta分析顯示，醛固酮受體拮抗劑可明顯改善心力衰竭患者的全因病死率和心血管住院率；然而該研究的亞組分析卻顯示，醛固酮受體拮抗劑對HFpEF患者的全因病死率和心血管住院率無明顯改善[16]。由上可見，對于HFpEF患者，醛固酮受體拮抗劑的使用仍然有待研究。

1.5 β受體阻滯劑 既往研究發現，β受體阻滯劑對HFrEF的遠期預后可起到關鍵作用，但其對HFpEF的治療及預后作用尚未明確。HARADA等[17]回顧性分析了490例HFpEF患者，發現接受β受體阻滯劑組的患者右心室擴張程度大于未接受β受體阻滯劑組的患者，但兩組的心血管事件發生率比較沒有差異。LAM等[18]的研究納入了5 422例心率≥70 次/分，的HFpEF患者，在隨訪6年后發現大劑量應用β受體阻滯劑和未接受β受體阻滯劑的HFpEF患者全因病死率分別為63%和68%。這提示在患有HFpEF且心率≥70 次/分的患者中，大劑量使用β受體阻滯劑可能降低死亡風險。

1.6 伊伐布雷定 伊伐布雷定通過直接抑制竇房結從而控制心率，常被應用于有β受體阻滯劑禁忌證或應用β受體阻滯劑無效的患者。一項納入4項隨機對照試驗的薈萃分析顯示，伊伐布雷定不能改變HFpEF患者的峰值攝氧量及6 min步行試驗距離，提示伊伐布雷定對HFpEF的運動能力無影響[19]。KOMAJDA等[20]的研究納入了179例HFpEF患者，發現在使用伊伐布雷定治療8個月后，并不能改善HFpEF患者的BNP水平、平均E/e′及6 min步行距離，提示伊伐布雷定雖可減低心率但并不能改善患者的預后。

1.7 組蛋白去乙酰化酶抑制劑 JEONG等[21]實驗顯示，組蛋白去乙酰化酶抑制劑吉非司他可以抑制鹽敏感大鼠因高血壓導致的舒張功能障礙及正常血壓小鼠因衰老而引起的舒張功能障礙。同樣，在對舒張功能障礙貓模型的實驗中顯示，組蛋白去乙酰化酶抑制劑伏立諾他可明顯減輕左心室肥大和左心房增大，并降低左心室舒張末期壓和肺動脈壓[22]。但是，目前組蛋白去乙酰化酶抑制劑尚未批準應用于臨床試驗中。

2 物理治療方法在HFpEF中的應用

2.1 運動療法 有氧運動對于心臟疾病的康復治療效果已經得到了廣泛認可，既往研究表明，運動訓練可以改善HFpEF患者的心室舒張功能、運動耐量和生活質量。DONELLI等[23]將19例HFpEF患者隨機分為高強度間歇訓練組和中等強度連續訓練組，分別進行為期12周的運動訓練，發現兩種訓練方式均可改善HFpEF患者的心室舒張功能和生活質量，且高強度間歇訓練組峰值攝氧量高于中等強度連續訓練組。一項納入436例HFpEF患者，共8個隨機對照試驗的薈萃分析顯示，運動訓練持續12～24周，可明顯改善HFpEF患者的運動能力和生活質量，但未發現其對患者心室收縮和舒張功能的影響[24]。BRUBAKER等[25]將116例HFpEF患者隨機分為耐力訓練組和對照組，耐力訓練組進行每天≤60 min的中等強度耐力訓練，發現在訓練16周后，耐力訓練組的峰值攝氧量、6 min步行試驗距離、SF-36生活質量評分相較于對照組均有顯著改善。

2.2 經皮迷走神經刺激 迷走神經刺激具有明確的抗炎癥作用，由衰老和高血壓等合并癥產生的全身性促炎癥狀態在HFpEF的發展中起著核心作用。因此，抗炎癥治療可能對HFpEF有益。ZHOU等[26]研究顯示，每天對HFpEF大鼠進行30 min的經皮迷走神經刺激4周后，可顯著降低促炎癥和促纖維化基因如腫瘤壞死因子、骨橋蛋白等的表達水平。因此，慢性間歇性經皮迷走神經刺激可改善HFpEF大鼠的心室舒張功能，并減輕心臟炎癥和纖維化，提示經皮迷走神經刺激可在臨床上用作HFpEF的新型非侵入性神經調節療法。

2.3 低強度脈沖超聲 MONMA等[27]研究低強度脈沖超聲對HFpEF小鼠心臟舒張功能的改善作用，發現在每周4次，共8周的低強度脈沖超聲刺激后，小鼠的心臟舒張功能參數E/e′較前明顯改善；并且從組織學上看，小鼠的心肌肥大及心肌纖維化受到明顯抑制。這提示低強度脈沖超聲可能通過影響eNOS/NO/cGMP/PKG通路和心肌細胞Ca2+處理系統，從而改善小鼠的心臟舒張功能障礙。

3 有創治療方法在HFpEF中的應用

3.1 經導管插入房分流裝置 運動中，患者左心房壓力的升高是HFpEF發病的重要因素之一。目前尚無有效藥物能夠降低左心房壓力，而近年來一種新興的有創療法，經導管插入房分流裝置成為研究熱點。KAYE等[28]的研究納入了64例射血分數(EF)>40%的HFpEF患者，發現患者經導管插入房分流裝置1年后，心功能分級、明尼蘇達生活質量評分、左心室舒張末期容積指數均較1年前有顯著改善。SHAH等[29]將44例HFpEF患者隨機分為房分流裝置組和對照組，在隨訪一年后發現，房分流裝置組的心力衰竭再住院率明顯低于對照組，且未發生不良事件。有學者也發現了房分流裝置可以改善HFpEF的心功能分級和明尼蘇達生活質量評分，而且未發現房分流裝置導致的不良事件[30]。

3.2 腎交感神經去除術 研究顯示，HFpEF患者的交感神經興奮性及血清去甲腎上腺素水平均有升高[31]。因此，抑制交感神經活性可能成為治療HFpEF的方法。PATEL等[32]研究顯示，腎交感神經去除術可改善高血壓患者的左心室僵硬度和左心室充盈壓。一項納入25例HFpEF患者的研究中，隨機將患者按2∶1比例分為腎交感神經去除組和對照組。1年后，腎交感神經去除組患者的峰值攝氧量高于對照組，E/e′低于對照組。

3.3 經皮心包切除術 有學者認為，對于HFpEF患者，心包的壓力可以妨礙左心室充盈并加重左心室舒張末期壓力。因此，切除心包可能緩解HFpEF患者的左心室舒張末期壓力。然而目前只有一項動物研究顯示，經皮心包切除術可有效緩解犬和豬HFpEF模型的左心室舒張末期壓力，而其有效性及安全性尚有待進一步研究[33]。

綜上所述，在HFpEF的治療中，傳統藥物治療對HFpEF患者的左心室舒張功能、運動耐量、NT-proBNP水平等有不同程度的改善，但不同的研究中結論尚不能統一；有創療法的出現為治療HFpEF打開了新的思路，但仍需要大樣本研究來進行驗證；物理療法是一種較為新穎的治療方法，其中運動訓練對于HFpEF的作用已在臨床中得到肯定。因此，物理療法與心臟康復的結合或可能成為治療HFpEF的主要方法，為HFpEF的治療提供新的思路。