鈉—葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑在心血管疾病治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

焦丕奇，胡威

1 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院心血管內(nèi)科，蘭州730050；2 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科

流行病學(xué)報(bào)告顯示，目前全球2型糖尿病(T2DM)患者約4.25億例，其中32%患有心血管疾病[1]。T2DM可增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，而心血管疾病是T2DM患者的主要死因。隨著人們對(duì)降糖藥物的深入研究，多種新型降糖藥物應(yīng)運(yùn)而生，其中鈉—葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑得到越來(lái)越多的關(guān)注。SGLT2抑制劑是近年來(lái)受到高度重視的新型口服降糖藥，其代表藥物有達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈、依帕列凈和艾托格列凈等，可通過(guò)抑制腎臟近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收促使葡萄糖通過(guò)尿液排出，從而降低T2DM患者的血糖水平。近期研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑不僅能有效降低血糖，而且在治療心血管疾病方面也發(fā)揮著重要作用?，F(xiàn)就SGLT2抑制劑在心血管疾病治療中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 SGLT2抑制劑在高血壓治療中的應(yīng)用

T2DM伴高血壓會(huì)加重對(duì)心肌的損害，有效控制T2DM患者的血壓可減少心血管事件的發(fā)生發(fā)展。研究顯示，恩格列凈可使大鼠主動(dòng)脈內(nèi)彎處SGLT2表達(dá)水平降低、內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)水平增加，具有促進(jìn)體內(nèi)內(nèi)皮依賴性血管舒張的作用[2]。RAHADIAN等[3]通過(guò)小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卡格列凈可以使磷酸化的內(nèi)皮型一氧化氮合酶濃度增加，加入乙酰膽堿后可使血管舒張，提示卡格列凈可促進(jìn)體外內(nèi)皮依賴性血管舒張，從而降低左心室后負(fù)荷。研究還發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可降低小鼠心臟中酪氨酸羥化酶和去甲腎上腺素的活性，從而調(diào)節(jié)血壓和交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的晝夜節(jié)律變化[4]。此外，SGLT2抑制劑也可增加腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的活性，使血管緊張素的水平下調(diào)來(lái)達(dá)到降壓的效果[5]。

SGLT2抑制劑可減少腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，同時(shí)也可抑制其對(duì)鈉離子的重吸收，發(fā)揮排鈉利尿作用，降低有效血容量，從而降低容量依賴型高血壓。SGLT2抑制劑的滲透性利尿作用可導(dǎo)致血壓下降，將血壓的鹽敏感特性轉(zhuǎn)化為非鹽敏感特性，使晝夜血壓異?；謴?fù)正常，且不伴隨血鉀的降低[6]。MUSSO等[7]發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑的利尿作用可降低T2DM患者的收縮壓和舒張壓。WEBE等[8]發(fā)現(xiàn)，在T2DM合并高血壓患者的治療中，達(dá)格列凈降壓效果與聯(lián)合利尿劑治療效果相當(dāng)，表明達(dá)格列凈可通過(guò)滲透性利尿達(dá)到降壓的目的。KARIO等[9]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于伴有夜間高血壓的肥胖的老年糖尿病患者，在原有降壓、降糖治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用依帕列凈可顯著降低血壓，同時(shí)并不顯著降低血糖。FILIPPATOS等[10]研究也表明，依帕列凈可降低伴有高血壓的T2DM患者的收縮壓和舒張壓，且對(duì)于收縮壓>140 mmHg的患者效果更好，其降壓效果在夜間更為顯著。

2 SGLT2抑制劑在冠心病治療中的應(yīng)用

血管內(nèi)皮功能受損可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，該過(guò)程常常伴隨著氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。研究表明，糖尿病大鼠在使用恩格列凈治療8周后體內(nèi)類花生酸的血漿濃度降低，內(nèi)皮依賴性血管舒張功能損傷得到逆轉(zhuǎn)，主動(dòng)脈和血液中的氧化應(yīng)激減輕，受損的內(nèi)皮功能得到恢復(fù)[11]。RAHADIAN等[3]發(fā)現(xiàn)，卡格列凈可以改善糖尿病小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮舒張功能，降低動(dòng)脈中炎癥因子濃度水平，減輕動(dòng)脈炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)。以上研究均提示，SGLT2抑制劑可通過(guò)保護(hù)內(nèi)皮功能來(lái)防治動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。炎癥是促使動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，與心血管疾病發(fā)生密切相關(guān)。巨噬細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化病變中炎性細(xì)胞的重要組成成分，可轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，發(fā)生壞死后形成脂質(zhì)核心。研究顯示，SGLT2抑制劑可顯著降低糖尿病性動(dòng)脈粥樣硬化小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變區(qū)的巨噬細(xì)胞數(shù)目并縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的體積[12]。其可能原因?yàn)镾GLT2抑制劑抑制了斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的增殖，降低了白細(xì)胞對(duì)血管壁的黏附力。另外，恩格列凈可增加糖尿病性動(dòng)脈粥樣硬化小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膠原蛋白含量，有助于提高斑塊的穩(wěn)定性。

研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑可升高T2DM患者高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，同時(shí)降低甘油三酯水平，但并不增加致動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)低密度脂蛋白膽固醇水平，可能是由于低密度脂蛋白膽固醇血漿清除率降低和富含甘油三酯的脂蛋白的脂解增加所致[13]。還有研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑可以降低膽固醇水平，進(jìn)而減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。SGLT2抑制劑還可縮小心外膜脂肪體積，從而減少心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。心肌梗死后的心室重構(gòu)是發(fā)生心衰的重要原因，合并糖尿病的心肌梗死患者預(yù)后較差，使用SGLT-2抑制劑可減輕糖尿病患者心肌梗死后的炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能與細(xì)胞外基質(zhì)更新和纖維化等炎癥相關(guān)分子過(guò)程有關(guān)。恩格列凈可通過(guò)調(diào)節(jié)心肌能量代謝改善非糖尿病心肌梗死模型豬的心臟重塑，并提升左心室收縮功能。VERMA等[14]發(fā)現(xiàn)，合并T2DM的冠心病患者在接受恩格列凈治療6個(gè)月后，通過(guò)心臟磁共振成像檢查評(píng)估發(fā)現(xiàn)左心室質(zhì)量指數(shù)明顯優(yōu)于未經(jīng)治療的對(duì)照組，說(shuō)明在短期內(nèi)接受SGLT2抑制劑治療可逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。

3 SGLT2抑制劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用

心力衰竭和T2DM互為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，心力衰竭患者的T2DM患病率為10%～23%，T2DM患者的心力衰竭患病率為40%～50%。SGLT2抑制劑不僅可以有效降低T2DM患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還能夠降低心力衰竭再入院風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2抑制劑抑制腎臟SGLT2促進(jìn)機(jī)體內(nèi)葡萄糖和鈉例子排泄，主要機(jī)制可能為通過(guò)滲透性利尿減少有效循環(huán)血量，降低心臟前后負(fù)荷，緩解心肌舒張水平，和改善血流動(dòng)力學(xué)[15]。

一項(xiàng)真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈具有保護(hù)心血管的作用，其不僅能夠降低心血管復(fù)合事件發(fā)生及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，還可顯著降低心力衰竭住院率和心血管病死率[16]。KOSIBOROD等[17]也證實(shí)了3種SGLT2抑制劑(卡格列凈、達(dá)格列凈及恩格列凈)具有心血管保護(hù)作用，可使心血管疾病患者獲益。CANVAS[18]的研究納入了10 142例罹患T2DM合并心血管疾病的患者，并對(duì)患者進(jìn)行了47個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)卡格列凈減少了全因病死率和心力衰竭住院率，同時(shí)還具有腎臟保護(hù)的作用。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入了17 160例T2DM患者，平均隨訪時(shí)間為4.2年，研究者發(fā)現(xiàn)患有或易患心血管疾病的T2DM 患者在接受達(dá)格列凈治療后，其心血管病病死率和心力衰竭住院率均顯著降低[19]。此外，MCMURRAY等[20]研究也證實(shí)了達(dá)格列凈可明顯延緩射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(左心室射血分?jǐn)?shù)<40%)的惡化進(jìn)展，降低30%的心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn)。以上研究提示，SGLT2抑制劑可降低T2DM患者心力衰竭住院率，不僅可以預(yù)防心力衰竭，還可治療并延緩心力衰竭的進(jìn)程。

4 SGLT2抑制劑在糖尿病性心肌病治療中的應(yīng)用

糖尿病性心肌病指發(fā)生在糖尿病中，不能用高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心臟瓣膜病及其他心臟病來(lái)解釋的心肌疾病，其主要病理表現(xiàn)為心室肥厚、心室功能障礙和心肌纖維化。研究顯示，達(dá)格列凈可降低脂肪營(yíng)養(yǎng)不良小鼠氧連N-乙酰葡糖胺糖蛋白水平，從而有效阻止小鼠肥厚性心肌病的進(jìn)展[21]。YE等[22]發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可減少T2DM合并糖尿病性心肌病變小鼠的心肌細(xì)胞凋亡、心肌細(xì)胞炎癥和心肌纖維化。LI等[23]發(fā)現(xiàn)，恩格列凈不僅可以改善糖尿病性心肌病小鼠的心臟結(jié)構(gòu)和功能，還可減少小鼠心肌氧化應(yīng)激反應(yīng)和心肌纖維化。AROW等[24]發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈對(duì)血管緊張素Ⅱ應(yīng)激性糖尿病小鼠具有心臟保護(hù)作用，主要表現(xiàn)為減少心肌纖維化、減輕相關(guān)炎癥反應(yīng)和改善心室收縮功能，其主要機(jī)制可能與減少氧自由基和調(diào)節(jié)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)膜通道的活性等有關(guān)。以上研究提示，SGLT2抑制劑可改善糖尿病性心肌病的心室重構(gòu)，為糖尿病性心肌病提供了一種新的藥理學(xué)方法，但其作用還有待于大量的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

5 SGLT2抑制劑在心律失常治療中的應(yīng)用

多項(xiàng)研究顯示，SGLT2抑制劑能預(yù)防或減少房顫或房撲的發(fā)作。SGLT2抑制劑發(fā)揮拮抗心律失常作用的主要機(jī)制可能包括糾正心肌內(nèi)離子平衡紊亂及改善線粒體功能不全兩方面。SARAFIDIS等[16]研究顯示，恩格列凈治療合并房顫的T2DM患者能夠得到更多臨床獲益。與沒(méi)有合并房顫的T2DM患者相比，恩格列凈能顯著降低伴有房顫T2DM患者的心因性死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)。WIVIOTT等[19]發(fā)現(xiàn)，在T2DM合并心血管高風(fēng)險(xiǎn)的患者中，達(dá)格列凈能減少約19%的房顫或房撲發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)Meta分析納入了38 335例T2DM患者的16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)GLT2抑制劑可以顯著減少房顫或房撲的發(fā)作[25]。BONORA等[26]通過(guò)分析2014—2019年美國(guó)FDA藥物不良反應(yīng)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)資料，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用SGLT2抑制劑的患者房顫報(bào)告率明顯低于應(yīng)用其他降糖藥物的患者。

綜上所述，SGLT2抑制劑作為一種新型降糖藥，在降低T2DM患者血糖水平的同時(shí)，對(duì)高血壓、冠心病、心力衰竭、糖尿病性心肌病、心律失常等心血管疾病也具有治療作用，但其主要作用機(jī)制有待進(jìn)一步探討。SGLT2抑制劑在治療心血管疾病，尤其是T2DM合并心血管疾病方面具有廣闊的應(yīng)用前景，而如何把握啟動(dòng)SGLT2抑制劑治療的時(shí)機(jī)，提高SGLT2抑制劑的安全有效性，亟需更多來(lái)自真實(shí)世界的臨床研究資料。