孕產婦顱內靜脈竇血栓的診斷及治療研究進展

任留杭，任志平，高湛

1 鄭州大學第五附屬醫院婦產科，鄭州 450052；2 鄭州大學第一附屬醫院神經內科

顱內靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）是一種類型特殊的神經血管病變，多由腦靜脈回流受阻或靜脈性缺血導致顱內高壓或局灶性神經功能缺損造成［1-4］，與動脈血栓相比，CVST的發病率相對較低，僅占腦血管病的0.5%～1.0%［5］，普通人群發病率約為5/100 萬［6］。CVST可發生于任何年齡段［7］，但青年和老年人發病率普遍較高，其中女性CVST 患者較多（男性3～4倍）［8-9］。女性較男性更易發生CVST 的因素主要有妊娠、分娩、口服避孕藥、激素替代治療等［10-11］，其中妊娠和分娩是CVST 發生的獨立危險因素。CVST起病急驟，病情進展快，治療不及時可能會致殘或致死，病死率高達30%［6，12-13］，而早診斷、早治療可將CVST的病死率降低5%～15%［8］，改善患者預后。近年來，我國孕產婦CVST 的發病率逐年升高，因此提高婦產科醫師對CVST 的認識，以便后續及時明確診斷、對癥治療，改善妊娠結局，顯得尤為重要。現就孕產婦CVST的診斷及治療研究進展綜述如下。

1 孕產婦CVST的病因及發病機制

血液高凝狀態、遺傳性凝血機制異常、血流動力學異常、全身疾病、藥物引起、感染或腫瘤浸潤等因素均可導致CVST。妊娠期和產褥期是女性特殊的生理過程，孕產婦常出現凝血機制異常、血流動力學改變及血管壁損傷，最終導致CVST。

孕產婦CVST 一般是指妊娠至產后42天內發生的顱內靜脈竇血栓，其中在妊娠晚期和產后4 周發生率最高［14］。孕產婦CVST 的高危因素主要包括：①妊娠期凝血因子增多、血小板功能亢進及黏附性增強、內源性凝血酶原激活劑水平下降、血漿纖維蛋白溶解活性降低、血漿纖維蛋白原含量增加等可使孕產婦血液處于高凝狀態，導致凝血機制異常；②孕期食欲差、孕吐、產褥期大量出汗引起的脫水、低蛋白血癥、生產時或產后大量出血引起的低血容量、貧血、剖宮產術后蛋白C水平下降、產后長時間臥床及高脂高蛋白飲食引起的血流緩慢等可引起血流動力學改變［15］；③產后女性身體虛弱、抵抗力低及生殖道創面的長時間暴露，若出現產褥感染引起一定的血管炎癥和內皮損傷，可導致血管壁的損傷［16］，進而引發全身小動脈痙攣。而在正常機體中，血小板和促發凝血的內皮下細胞外基質是由血管內皮細胞隔開，兩者互不接觸，當血管內皮細胞出現損傷時，血小板與內皮下細胞外基質接觸進而激活凝血機制，導致凝血因子大量堆積，最終形成血栓；④胎兒、胎盤娩出后，短時間內大量血液由子宮進入產婦體循環，致使產婦循環血量迅速增加，而高凝狀態下血循環量的增加也會導致CVST 的發生；⑤機體內大腦上靜脈分支走形和血流方向相反，可使竇內血流速度降低，易形成漩渦，也會使血栓的形成風險增加。CVST 可能是以上危險因素中的一個或幾個共同觸動扳機作用導致。

近年輔助生殖技術發展迅速，術前應用的促排卵藥物，可引起卵巢過度刺激綜合征，也可導致CVST［17］。同時，口服避孕藥、人工周期治療、剖宮產、創傷、高血壓、高血糖、高血脂、高同型半胱氨酸血癥、抗磷脂綜合征、抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白S缺乏、凝血酶原G20210A 突變、惡性腫瘤、血液病、免疫系統疾病等因素均可導致CVST。

2 孕產婦CVST的診斷

CVST的診斷主要依靠臨床癥狀、實驗室及影像學檢查，并且需要與多種神經中樞系統疾病相鑒別，臨床極易漏診和誤診。

2.1 孕產婦CVST 的臨床癥狀 CVST 的臨床癥狀復雜多樣，缺乏特異性［18］，主要與患者的年齡、病因、病變的部位及范圍、阻塞速度以及繼發性腦損害的程度有關。CSVT 最常見部位為上矢狀竇、橫竇和乙狀竇［19］，不同部位受累者臨床表現各不相同，比如血栓位于上矢狀竇，可出現肢體癱瘓、感覺異常、癲癇發作甚至膀胱功能障礙；血栓位于橫竇、乙狀竇，可出現對側肢體癱瘓，后組顱神經受損的表現。

CVST 患者的臨床表現主要為頭痛、惡心嘔吐、視物模糊、局灶性或全面性癲癇發作、局灶性神經功能障礙以及意識改變［20］，約90%的患者以頭痛為首發或者單一癥狀。妊娠期女性惡心、嘔吐癥狀較為嚴重，活動量減少及體液補充減少，導致血清抗凝蛋白S 水平下降（可降至正常水平的40%～60%），在整個妊娠期及產褥期均保持一個較低水平，導致血液黏度增加，使血液處于高凝狀態［15，21］，最終形成血栓。血栓引起血液回流受阻，形成顱內高壓導致頭痛，其頭痛一般是急性、間歇性發作，呈現亞急性進展，表現為單側搏動性［22］。而可逆性后白質腦病、腦血管收縮綜合征等疾病也常以頭痛為主要臨床表現，與CVST 的臨床癥狀相似，使其容易漏診和誤診［23］。CVST 臨床上還常伴有其他癥狀，如肢體癱瘓、失語、偏盲等卒中癥狀；癲癇發作、精神異常、意識障礙等腦病樣癥狀；而入院時即出現意識障礙的孕產婦CVST患者預后不良［24］。

2.2 孕產婦CVST的實驗室檢查

2.2.1 腦脊液檢查 早期以頭痛就診的疑似CVST患者可行腰椎穿刺術，排除顱內感染、腦膜癌等。約80%以上的CVST 患者顱內壓偏高（>300 mmH2O），部分患者顱內壓超過400mmH2O，而細胞學和生化指標多在正常范圍內，一般無特異性表現［5］。

2.2.2 血清D-二聚體水平 D-二聚體是纖溶酶作用下溶解交聯纖維蛋白產生的一種特異性降解產物，是外周血中最小的纖維蛋白溶解性降解產物，是血栓相關疾病中高度敏感性指標［25］，代表機體的凝血酶及纖溶酶活性。CVST 患者血清D-二聚體水平明顯升高，而孕產婦血清D-二聚體水平相對較高，但分娩后1 周內D-二聚體即可恢復正常，若分娩1周后該指標仍高，且伴隨機體瘀點、瘀斑等體征的出現應警惕CVST。血清D-二聚體水平診斷孕產婦CVST的敏感度為97.8%，特異度為84.9%［26］。

2.3 影像學檢查

2.3.1 電子計算機斷層掃描（computed tomogra‐phy，CT） 頭顱CT 平掃一般是診斷CVST 最普及、常用的檢查手段，是臨床首選的檢查方法。其直接征象可見與靜脈竇位置相一致的高密度三角征、索帶征及空三角征，主要位于上矢狀竇；間接征象可見腦溝變淺、腦室受壓的彌漫性或者局灶性腦組織水腫，表現為雙側對稱性的位于皮質和皮質下組織之間特征性的腦出血及低密度影的靜脈性腦梗塞［24］。20%～30%的CVST 患者CT 表現為陰性［16］，所以CT正常亦不能排除CVST，但有助于排除腦膿腫、顱內腫瘤、蛛網膜下腔出血、腦積水等疾病。靜脈血管造影（computed tomography venography，CTV）空間分辨率較好，CT 聯合CTV 檢查診斷CVST 的敏感度可達75%～100%，特異度可達81%～100%［27］，但因檢查過程中造影劑的應用會損傷腎功能及產生輻射，可能對胎兒造成一定的影響，故而對于懷疑CVST 的孕產婦不推薦該檢查手段。

2.3.2 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）/磁共振靜脈成像（magnetic resonance venogra‐phy，MRV） 與CT 比較，頭顱MRI 檢查診斷CVST的敏感度及準確度更好，且檢查時掃描速度快，不受患者血栓形成時間影響，可直觀顯示顱內靜脈竇的血流狀態和形態結構，直接征象為顱內靜脈竇內血流高信號缺失，間接征象為病變遠端側支循環形成、側裂靜脈等側支靜脈擴張等。MRI 對CVST 的診斷率高達90%以上，且該檢查無創無輻射，對于懷疑合并CVST 的孕產婦首選該檢查。該檢查不足之處在于對單純皮質靜脈顯示較差，單純皮質靜脈血栓形成時診斷率較低，對上矢狀竇之外的血栓形成不敏感，疾病進展的不同時期血流信號各不相同，容易發生漏診和誤診，此時磁敏感加權成像（susceptibili‐ty weighted imaging，SWI）或者擴散加權成像（diffu‐sion weighted imaging，DWI）可有助于提高診斷率［24］。MRV 可以立體的顯示出顱內靜脈結構，彌補MRI 的不足，其主要表現為受累靜脈竇血流高信號缺失，節段性信號中斷、變細、顯示不清，或者管腔粗細不均等直接征象；還可表現兩側靜脈分支顯影不均，靜脈竇病變遠端有靜脈側支形成和其他途徑代償的引流靜脈異常擴張的間接征象［28］。

2.3.3 數字減影血管造影（digital subtraction angi‐ography，DSA） 當MRI+MRV 聯合檢查仍不能明確CVST 診斷時，可以行DSA 檢查。DSA 具有較好的敏感性和特異性，目前是診斷CVST 的金標準［29］。DSA 可以清晰的顯示出病變范圍和程度，并且還能夠對血流動力學障礙和血栓阻塞部位、大小及質地做出判斷分析，同時還可進行血管內溶栓治療，但因其具有有創性、操作復雜、技術要求高、費用高、存在輻射及重復操作不夠理想，并有增加顱內壓的風險，臨床上一般不作為首選檢查，對于其他檢查不能確診或者需要血管內治療的患者可選用DSA檢查［30］。

3 孕產婦CVST的治療

妊娠早、中期CVST 患者應盡早終止妊娠，以免隨妊娠時間的增加及妊娠高危因素的增多加重CVST 病情。但是否終止妊娠應根據患者病情嚴重程度、孕周及個人意愿酌情處理。妊娠晚期CVST病情相對較輕者可繼續妊娠。孕周<32 周的繼續妊娠者，臨床應密切觀察病情變化，監測血常規、凝血功能，待孕周>32 周時應及時行剖宮產手術終止妊娠，然后進行后續對癥治療。

3.1 抗凝治療 抗凝治療是CVST 首選的治療方法。歐洲卒中組織頒布的CVST 的診斷和治療指南［8］指出，對于無抗凝禁忌的CVST 患者應盡早進行抗凝治療，其可促進血栓溶解，防止血栓擴大，明顯降低患者病死率，改善患者預后。

抗凝治療的操作及檢測指標簡便，可建立腦血管側支循環，使血液回流代償能力增強，提供足夠時間使纖維蛋白自行溶解，使阻塞的腦靜脈竇再通。但抗凝治療中應動態觀察患者頭痛或者意識障礙加重情況，且病情復雜危重的患者抗凝治療的效果不一。目前臨床常用的孕產婦CVST 抗凝藥物為皮下注射低分子肝素，該藥不通過胎盤屏障，所以不會導致胎兒畸形或者出血，但10%的孕產婦CVST 患者采用低分子肝素療效欠佳［31］。有研究［32］發現，妊娠期CVST 患者在產后應繼續應用低分子肝素或者維生素K 拮抗劑至少6 周，總療程至少6 個月，期間應控制國際標準化比值（international normalized ratio，INR）為2.0～3.0。產褥期CVST 患者存在產褥出血風險，抗凝治療的同時應密切關注血常規、凝血功能、腹痛及陰道出血情況。產后CVST 患者也可采用低分子肝素治療，但因其可少量通過血乳屏障，建議盡量避免母乳喂養。目前，利伐沙班、阿哌沙班、達比加群等新型抗凝藥物已陸續應用于臨床治療中，但這些新型抗凝藥對于孕產婦的影響尚缺乏充分臨床數據支持。

3.2 血管內治療 在抗凝治療后，孕產婦CVST 癥狀無法改善者，可選擇尿激酶或者阿替普酶（al‐teplase，rt-PA）溶栓治療，或者系統性靜脈溶栓、局部溶栓、靜脈竇接觸溶栓、動脈溶栓、機械碎栓、微導絲切割血栓、導管碎栓、球囊輔助的碎栓和溶栓、靜脈竇內支架置入術等血管內治療方法，促進閉塞的顱內靜脈竇和靜脈血管再通［33］。溶栓治療雖然可以快速疏通阻塞血管，但同時增加顱內出血及產后出血風險［34］，臨床應用時應謹慎。

3.3 外科手術 目前臨床上對于孕產婦CVST 患者并不推薦采用外科手術方式取血栓。但采用藥物及血管內治療后療效欠佳、病情繼續惡化或出現嚴重的神經功能障礙甚至危及患者生命，可采用外科手術取出血栓，挽救患者生命。

孕產婦CVST 患者常伴有高血壓、糖尿病或心血管疾病等基礎疾病，臨床診療過程中應根據病因及癥狀及時對因對癥治療，預防為主，防治結合，改善患者預后。首先，育齡期婦女應盡量避免服用避孕藥、行人工周期治療及使用促排卵藥物等；其次，血壓血糖血脂高的孕產婦應控制血壓血糖血脂；凝血功能異常的孕婦，產前應進行相關的實驗室及影像學檢查，產后禁用止血藥及雌激素回奶；孕吐或者產褥期出汗明顯者，應及時補液，少吃多餐；貧血者，積極補充鐵劑及葉酸；生產后多飲水，適當運動，避免長時間臥床；產褥期注意會陰處衛生，保持會陰清潔干燥，預防感染的發生［35］；最后，對于曾經發生過靜脈血栓的孕產婦，在保證母兒健康的前提下可預防性應用低分子肝素，并且妊娠期間孕婦若出現異常表現，應及時告知醫生，做到早發現，早治療，改善母兒預后。

綜上所述，CVST的發病機制主要為凝血機制異常、血流動力學改變及血管壁損傷，診斷主要依靠患者臨床癥狀、實驗室及影像學檢查。孕產婦CVST應與Wernicke 腦病、良性顱內壓增高癥、中樞神經系統感染、顱內腫瘤、腦出血及可逆性腦白質病變綜合征相鑒別，而在治療上，多采用抗凝、溶栓、對癥支持及外科手術。對于合并有不明原因頭痛或神經功能損害的孕產婦，臨床應警惕CVST 可能，及時行MRI/MRV 檢查明確診斷，盡早給予抗凝治療，必要時給予血管內介入治療，做到早發現、早診斷、早治療，改善患者預后。