1例尼克酰胺轉氫酶基因突變家族性糖皮質激素缺乏癥的診斷

楊洪秀，宋苗苗，胡思翠，李堂

1 青島市婦女兒童醫院內分泌代謝科，青島 266000；2 青島大學附屬中心醫院兒科

家族性糖皮質激素缺乏癥（FGD）是一種原發性腎上腺功能不全疾病，為常染色體隱性遺傳。1968年，MIGEON 等［1］首次報道1例低血糖、喂養困難、皮膚黏膜色素沉著、無失鹽臨床表現、對促腎上腺皮質激素（ACTH）治療無反應的患者，之后陸續有個案報告并且發現FGD 是一種常染色體隱性遺傳疾病。目前研究發現黑色素2 受體（melanocortin 2 recep‐tor，MC2R）、黑素2 受體輔助蛋白（melanocortin 2 re‐ceptoraccessory protein，MRAP）、微小染色體維持蛋白4 基因（mini chromosome maintenance-deficient 4 homologue，MCM4）、尼克酰胺轉氫酶基因（nicotin‐amide nucleotidetranshydrogenase，NNT）基因突變與FGD 的發病有關，其中NNT 基因突變相關FGD 的病例報道較少。本研究回顧性分析了1例NNT基因突變FGD 患兒的臨床資料，探討伴NNT 基因突變FGD的有效診斷方法。

1 資料分析

患兒，女，1 歲10 個月，因“皮膚色素加深1 年4月，間斷抽搐伴低血糖4 次”，于2019 年1 月于青島市婦女兒童醫院內分泌代謝科住院治療。出生后6個月因“發熱3 d”于當地醫院住院治療，痊愈出院，住院期間皮膚色素加深，口唇色深，血氧飽和度檢測正常，心臟超聲檢查未見異常，未予特殊處理，出院后患兒周身皮膚變黑加重。2018 年1 月—2019 年1月間均因感染后出現低血糖抽搐于當地醫院住院治療多次，抽搐發作時患兒血糖低至0.1 mmol/L。為進一步明確病因，收入我院。患兒系其母第二胎第二產，胎齡39+2 周因“胎心基線慢、單臍動脈”剖宮產娩出，出生體質量2.7 kg，出生后不哭，面色發紺，1 分鐘阿氏評分9 分（皮膚顏色減1 分），5 分鐘阿氏評分10分。出生后因“呼吸費力、氣促、血氧飽和度下降”，于當地新生兒科住院治療12 天好轉出院。住院期間予氣管插管呼吸機輔助通氣，予牛肺表面活性物質治療。出生后1、2 個月因“新生兒腦病恢復期”，應用神經節苷脂、胞磷膽堿靜脈滴注，營養腦細胞治療2 個療程。父母均體健，未出現糖皮質激素缺乏癥狀，患兒爺爺奶奶體健，無糖皮質激素缺乏癥狀，非近親婚配，無同類疾病家族史，無傳染病及遺傳病家族史，有1哥哥，13歲，健康，未出現糖皮質激素缺乏癥狀。

入院時體格檢查為：患兒生命體征平穩，精神反應可，發育正常，營養中等，正常面容，身材比例勻稱，口唇黏膜及周身皮素色素加深，呼吸平穩，心、肺、腹查體無特殊，四肢肌力、肌張力可，肢端暖。神經系統查體陰性。

輔助檢查結果為胰島素5.71 μU/mL，C-肽2.77 ng/mL；甲狀腺功能FT3、FT4 正常，TSH 升高8.91 μIU/mL。生化指標為白蛋白39.36 g/L、谷草轉氨酶49.55 U/L，余生化檢驗無異常；性腺激素雌二醇<18.35 pmol/L、黃體生成素<0.10 mIU/mL、垂體泌乳素47.48 ng/mL，余性腺激素無異常；乳酸2.88 mmol/L；血氨90.60 μmol/L；ACTH>2 000.00 pg/mL、皮質醇<1.50 nmol/L；生長激素、17α-羥孕酮、β-羥丁酸、尿常規、糞便常規結果均無異常。患兒雙側腎上腺CT檢查結果未見明顯異常；垂體MRI平掃檢查未見明顯異常；頭顱MRI 平掃檢查未見異常；肝膽胰脾彩色超聲可見肝回聲稍強，脾血竇輕度開放。氨基酸代謝篩查未見異常。初診診斷為原發性腎上腺功能減退癥。

為明確病因，經患兒父母知情同意和青島市婦女兒童醫院倫理委員會批準，抽取患兒及其父母外周血2 mL 送至北京邁基諾公司進行全外顯子基因測序。結果發現患兒存在NNT 基因復合雜合突變，第19 外顯子c.2826C>A（p.Y942X）無義突變（導致第19 外顯子編碼區第2826 號核苷酸C 突變為A）和第5 外顯子c.607G>A（P.A203T）雜合錯義突變（導致第5 外顯子編碼區第607 號核苷酸G 突變為A）。患兒父親存在NNT 基因第19 外顯子c.2826C>A 突變，患兒母親存在NNT 基因第5 外顯子c. 607G>A（P.A203T）突變。

診療情況：根據臨床表現、實驗室檢查及基因檢測結果考慮診斷FGD。予患者口服氫化可的松10 mg/（m2·d）治療，門診隨訪1 年，患兒未出現低血糖，皮膚黏膜色素沉著較治療前明顯減輕。

2 討論

以“腎上腺功能不全”“FGD”“NNT基因”為檢索詞，檢索建庫至2019年6月中文數據庫（中國知網數據庫、萬方數據庫）中檢索，未查到符合條件的中文文獻。以“familial glucocorticoiddeficiency”“NNT‐gene”為關鍵詞在Pubmed 數據庫（建庫至2019 年6月）中檢索，共搜索到6 篇文獻報道，有41 例因NNT基因突變導致FGD 的患者，最小患兒的起病年齡為生后3 天［2］。對41 例患兒的臨床資料和基因檢測結果進行總結分析：①臨床表現：低血糖及反復感染，皮膚黏膜色素沉著，部分患者可有失鹽表現。②輔助檢查結果可見血清ACTH 過高，低皮質醇，醛固酮及電解質水平大多正常。③基因及染色體檢查：41例患兒均進行了外周血NNT基因檢測，共發現35個突變與FGD 發病有關，包括17 個錯義突變、7 個無義突變、9 個框移突變及2 例起始缺失，無明確基因型一表型關系［3-4］。目前中國人群少見臨床病例報道，可能存在漏診可能。在中國知網數據庫、萬方數據庫中檢索，未查到NNT 突變致FGD 的相關中文文獻報道，本例可能為中國首例明確基因突變為NNT突變的FGD患兒。

目前研究已發現4種類型基因突變與FGD 的發病有關，即MC2R、MRAP、MCM4、NNT。FGD 的診斷主要是嬰幼兒期、兒童期反復低血糖抽搐，皮膚黏膜色素沉著，實驗室檢查可見患兒ACTH 明顯升高，常>1 000 pg/mL，皮質醇明顯減低，腎素-血管緊張素-醛固酮系統大多正常［5］，確診需要基因檢測。本例患兒6 月齡出現皮膚黏膜色素沉著，且色素沉著漸加深，生后10～22個月反復低血糖抽搐4次，入院時查ACTH 明顯升高，皮質醇明顯減低；電解質及血壓正常；腎上腺及顱腦影像學檢查無異常，診斷為原發性腎上腺功能減退癥，其后基因結果回示NNT 突變，結合患兒病史、臨床表現、實驗室檢查結果及基因檢測結果最終明確FGD診斷。

NNT基因位于染色體5p12，它由22個外顯子組成，可編碼1 086 個氨基酸。NNT 蛋白是線粒體內膜中高度保守的酶，它包括三個域：兩個線粒體基質域和跨越線粒體內膜的一個跨膜域（包括14 個螺旋）［4］。目前共報道41 例FGD 患兒，均進行了NNT基因突變檢測，共發現35 個突變與FGD 的發病有關，包括17 個錯義突變、7 個無義突變、9 個框移突變，2例起始缺失，無明確基因型一表型關系［2-3］。本例患兒NNT 基因存在第19 外顯子c.2826C>A 無義突變與第5 外顯子c.607G>A 錯義突變。c.2826C>A 突變導致氨基酸改變為p.Y942X，c.607G>A 突變導致氨基酸改變為p.A203T，兩突變均為新發突變。患兒臨床表現及染色體檢測結果符合FGD 的診斷標準，推測患兒NNT 基因突變引起蛋白質功能缺陷，從而致病。

NNT 在氧化應激反應中起著重要作用，其突變可能影響所有富含線粒體的組織［3，6］。NNT 突變不僅導致糖皮質激素缺乏，部分患者可同時存在鹽皮質激素缺乏［7-10］。FLORENCE 等［3］報道的18 例FGD患者中有11 例僅有糖皮質激素缺陷，7 例患者尚存在鹽皮質激素缺乏。NNT 廣泛表達在腎上腺、性腺、心臟、腎臟、甲狀腺、脂肪組織［3］。因此，需要密切監測NNT 突變的患者其它器官的功能。本例患兒目前僅存在腎上腺皮質功能缺陷，尚無其他器官功能異常，但后期隨訪中需密切監測相關器官的功能。

FGD 主要治療方法為腎上腺激素替代治療。對于糖皮質激素缺乏兒童患者，臨床上首選氫化可的松替代治療。對于鹽皮質激素缺乏患者需應用氟氫可的松替代治療。替代治療目標是保證兒童正常生長發育，維持電解質平衡。生理劑量的氫化可的松并不能使ACTH降至正常，但如果為追求將ACTH降至正常而加大氫化可的松的量，將導致過度治療，進而出現庫欣綜合征及生長發育落后等后果［11］。應激情況下，嚴重感染或需要手術時，需增加氫化可的松藥物劑量。患兒應激情況一旦消除后應逐漸減量為維持量［12］。

綜上所述，FGD 是一種常染色體遺傳病，患兒主要臨床表現為低血糖、反復感染、皮膚黏膜色素沉著，血清促腎上腺皮質激素水平升高。本例FGD 患兒伴有NNT 基因第19 外顯子c.2826C>A（p. Y942X）無義突變和第5 外顯子c. 607G>A（P.A203T）雜合錯義突變。NNT 基因突變是FGD的致病原因，基因檢測可明確突變類型，結合臨床表現和基因檢測結果可明確FGD 診斷。臨床診療過程中無法明確病因的腎上腺功能不全者應考慮FGD 可能，必要時完善基因檢測結果，以明確診斷。