放射療法與順鉑化療聯合應用治療陰道殘端癌10例

黃容，李丹，文慶蓮

西南醫科大學附屬醫院腫瘤科，四川瀘州 646000

宮頸癌和子宮內膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤，腫瘤切除術是早期宮頸癌和子宮內膜癌等婦科惡性腫瘤的的首選治療方法。腫瘤切除術治療后陰道殘端復發的宮頸癌、子宮內膜癌稱為陰道殘端癌［1］。陰道殘端癌的發病率較低，目前臨床尚無標準治療方法［2-5］。陰道殘端癌治療方法是根據患者既往是否行放射療法（以下簡稱放療）、腫瘤復發范圍及患者的狀態決定［6］。盆腔放射療法聯合或不聯合陰道后裝近距離放射療法可能作為初次腫瘤切除術后未進行輔助放療的孤立陰道殘端癌的標準治療方式之一，但治療效果不一［7-8］。盆腔外照射調強放射療法、陰道后裝組織間插植近距離放射療法不受腫瘤是否出現遠處轉移的限制，臨床應用范圍較廣。調強放療是目前臨床常用的體外照射治療方式，治療中劑量分布適形度和均勻度均較好，可提高患者腫瘤控制率，降低腫瘤復發率。治療過程中調強放療對于體位固定要求精確，避免防高劑量區因體位移動落入周圍危害其他器官。陰道后裝組織間插植近距離放療可根據靶區適形插植，靶區覆蓋度較好，但操作難度大，與臨床醫師的技術和經驗涉及較高，在臨床應用中具有一定的困難。目前關于陰道殘端癌的個體化放療治療效果相關報道較少。我們采用放射療法與順鉑化療聯合應用治療了10 例陰道殘端癌患者，療效較好，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 西南醫科大學附屬醫院腫瘤科2018 年8 月—2021 年4 月間收治的陰道殘端癌患者10 例，年齡39～70 歲，中位年齡52 歲；均經組織病理檢查明確診斷為陰道殘端癌，其中宮頸癌復發8例、子宮內膜癌復發2例；病理類型為鱗癌8例，腺癌2 例；分化程度為高分化有1 例，中分化5 例；復發時間在初次手術治療后的10～58 個月，中位復發時間為術后23 個月，其中復發間隔>12 個月8 例，<12 個月2 例；復發范圍為陰道殘端6 例，陰道殘端及盆腔淋巴1例，全身廣泛轉移3例。10例患者中2例在腫瘤切除術后行紫杉醇聯合順鉑化療6周期，1例前紫杉醇+順鉑+貝伐珠單抗治療4周期。本研究經本院倫理委員會批準同意，納入者或家屬簽署知情同意書。

1.2 放射療法與順鉑化療聯合治療方法 10 例患者采用盆腔外照射調強放射療法、陰道后裝組織間插植近距離放射療法聯合順鉑治療。①盆腔外照射調強放射療法：使用Varian 或Precise 直線加速器6MV X 射線進行外照射治療。腫瘤體積（Gross tu‐mor volume，GTV）指陰道殘端復發腫瘤，盆腔淋巴結引流區主要包括髂總、髂內、髂外、閉孔、骶前等區域，大體腫瘤體積、盆腔淋巴結引流區和部分陰道構成了臨床靶體積（Clinical target volume，CTV）。CTV處方劑量為45～50 Gy，經25～28 次照射完成。盆腔外照射調強放射療法治療后殘留病灶位置僅為殘端有8 例（殘留病灶體積為1.00～6.78 cm3，HRCTV D90 為 21.01～41.74 Gy，膀胱 D2cc 為13.86～24.67 Gy，直腸D2cc 為9.05～22.47 Gy，處方劑量為24～30 Gy，HR-CTV 總EQD2 為75.24～96.79 Gy）；累及膀胱、直腸有1 例（殘留病灶體積23.94 cm3，HR-CTV D90 為25.47 Gy，處方劑量為28 Gy，HR-CTV 總EQD2 為89.25 Gy）；累及盆壁、直腸—乙狀結腸交界處、膀胱有1例（殘留病灶體積為34.44 cm3，HR-CTV D90 為33.55 Gy，處方劑量為30 Gy，HR-CTV 總EQD2 為96.9 Gy）。②陰道后裝組織間插植近距離放射療法治療：在完成盆腔外照射調強放射療法后對患者繼續進行陰道后裝組織間插植均距離放療，使用精準192Ir 后裝治療系統，處方劑量6～7 Gy/次。插植前需進行灌腸（減少周圍正常組織的受照射劑量）和導尿（控制膀胱容積）。采用經陰道或會陰置入插植針，CT 模擬定位機下調整插植針方向與深度，CT 模擬掃描腫瘤部位，將影像資料導入Oncentra系統。按照歐洲放射腫瘤學會近距離放療學組（The European Society for Radiothera‐py and Oncology，ESTR0）［9］推薦的靶區勾畫標準在腫瘤CT 圖像上勾畫靶區高危CTV（HR-CTV）、中危CTV（IR-CTV）及危及器官（Organ at risk，OAR）。③10 例患者在盆腔外照射調強放射治療的同時予單藥順鉑40 mg／m2化療，每周一次，平均同步化療周期數為4周期。

1.3 觀察指標及方法 ①療效觀察治療結束后第3 個月根據RECIST 指南［10］評估患者療效，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、進展（PD）。測算治療有效率=（CR 例數+ PR 例數）/總例數×100%。②預后觀察隨訪頻率為放療結束后前2 年每3 個月1 次，以后每半年隨訪1 次。隨訪的內容主要包括婦科查體、液基細胞學刷片、盆腔MRI/CT、胸部CT、腹部CT/超聲檢查。主要采用門診隨訪和電話隨訪，隨訪率為100%，隨訪截止時間為2021 年10 月30 日，觀察10 例患者無進展生存（progression-free-survival，PFS）時間以及不良反應（放射性膀胱炎、放射性直腸炎），從放化療開始到疾病進展的第一個事件，計算PFS。無事件或隨訪失敗的患者的最后一次隨訪時間作為截尾數據。不良反應參照RTOG/EORTC 標準，放療結束90 天后為晚期不良反應。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0 統計軟件進行數據處理。計數資料用例表示，生存分析采用Ka‐plan-Meier生存曲線。

2 結果

放療3 個月后10 例患者中CR 8 例、PD 2 例，治療有效率80%。隨訪時間為4～36 個月，中位隨訪時間為25 個月。截止2021 年10 月，1 例患者出現PD進展，1例患者死亡，其余患者均無病生存中。放療結束后截止隨訪時間，1 例患者出現輸尿管上段梗阻，予輸尿管支架植入術。1 名患者間斷性四肢水腫。10 例患者中放射性膀胱炎為Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ級分別為1、1、1 例，Ⅳ級放射性膀胱炎患者初診時腫瘤已累及膀胱，膀胱穿孔后無法后續治療，予腎造瘺。放射性直腸炎Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級分別為2、1、1 例，其中Ⅲ級放射性直腸炎患者初診時腫瘤已累及乙狀結腸，反復多次便血輸血后癥狀緩解可，等待腸造瘺期間腫瘤進展陰道大出血死亡。

3 討論

宮頸癌和子宮內膜癌嚴重威脅全球女性的健康，2018 年全球宮頸癌的新發病例超過50 萬人，且呈年輕化趨勢［11］；此外，全球子宮內膜癌的發病率在逐年增加，并且死亡率仍在上升［12］。宮頸癌和子宮內膜癌根治術后病灶復發一直是臨床上非常關注的問題。TAARNH? 等［13］發現ⅠA1～ⅠB1 期宮頸癌患者經手術治療后5 年局部復發率約為3%。MALZO‐NI 等［14］報道，Ⅰ期子宮內膜癌術后患者的3 年局部復發率為4.4%。盆腔是宮頸癌、子宮內膜癌常見的復發部位，而殘端復發是盆腔復發的一種表現形式，即使比較少見，但因常合并疼痛以及出血，對患者生存質量有較大的影響。單純陰道殘端復發婦科惡性腫瘤無論是手術或放療后的這部分患者都存在治愈可能。即使伴有遠處轉移，局部盆腔區域的控制也是改善患者生活質量的重要舉措。

AMSBAUGH 等［15］報道，CT 圖像引導下的組織間插植放療對于既往接受過盆腔放療的復發宮頸癌患者仍具備一定的療效和安全性，1 年的局部無進展生存率為71.5%，復發病灶大小是衡量療效的關鍵預后因素。既往發表的多項數據也報道了后裝組織間插植近距離放療對有盆腔放療病史的患者的安全性和有效性［16］。2018 FIGO 指南則認為外照射聯合近距離放療可作為宮頸癌和子宮內膜癌既往未行放射治療術后復發腫瘤患者的挽救治療方式。在一項納入125 例Ⅰ～ⅣB 期復發宮頸癌患者接受調強放療或三維適行放療的研究［7］中，放療方式包括外照射、腔內放療、外照射聯合腔內放療，隨訪結果顯示5 年的局控率、PFS、總生存率（overall survival，OS）分別達63.9%、39.6%、66%，10 年的OS 達51%，并且3 級晚期并發癥的發生率為4%，未出現3 級以上的晚期不良反應［7］。KOZAI 等［17］認為放療對于婦科惡性腫瘤術后局部復發患者來說安全有效。而放療治療陰道殘端癌療效的關鍵在于近距離放療的方式，常規施源器常難以實現符合要求的靶區劑量分布，而插植放療可以根據靶區適形插植，獲得滿意的靶區覆蓋，比傳統的腔內放療具有優勢［18］，從而實現局部病灶的控制和減少正常組織的損傷。本研究使用的插植方式為徒手組織間插植，CT 引導下徒手腔內聯合組織間插植自適應放療在提高靶區覆蓋、劑量適形度和均勻性、保護危及器官方面表現較好，且對腫瘤較大的患者仍有優勢［19］。通過對10 例患者臨床資料進行分析，我們發現當局部殘端病灶體積小于10 cm3且與周圍器官邊界較清的時候盆腔外照射調強放射療法聯合陰道后裝組織間插植近距離放射療法可達到滿意的區域控制率。

目前關于陰道殘端癌放療，更多關注的是單純盆腔復發患者，伴有遠處轉移患者的陰道殘端癌放療是否具備價值，尚缺乏證據支持。我們的研究結果顯示10 例陰道殘端癌患者，無論是否伴有遠處轉移，均具備較好的療效，有效率可達到80%。而治療效果差的2 例患者可能考慮是其腫瘤復發時病灶已累及膀胱、直腸等部位，經放射治療后復發腫瘤病灶仍難以控制，并且其中1 例患者在后期隨訪中因腫瘤進展陰道大出血而死亡。另外，有1 例復發時伴有廣泛遠處轉移的患者經過放射治療后近期療效達CR，截止隨訪時間，患者為無病生存，顯示出較好的治療療效。對于伴有遠處轉移的陰道殘端癌患者來說，如何選擇接受放射治療的優勢人群，可能需要更大樣本量的研究去探討影響此類患者放療療效的因素。隨訪時間為4～36 個月，中位隨訪時間為25 個月，1 例患者進展，1 例患者死亡，其余均無病生存，中位PFS 未達到。與既往相關研究比較，我們的隨訪時間相對較短，其中伴有盆腔淋巴結復發或伴有廣泛遠處轉移的陰道殘端癌患者的遠期療效值得特別關注。患者后期不良反應均能耐受，除1 例局部殘端和盆壁受累，放療前伴膀胱和乙狀結腸受侵患者在放療后半年內發生Ⅳ級放射性膀胱炎、膀胱穿孔和Ⅲ級放射性直腸炎，其余患者均無Ⅲ級及以上的晚期放射損傷，包括1 例廣泛遠處轉移的患者。遠期不良反應患者尚可耐受主要考慮與操作者在插植前嚴格進行灌腸準備和留置導尿有關，既能夠減少周圍常組織器官的受照射劑量，又能減少膀胱、直腸充盈度對病灶靶區劑量分布的影響，從而降低相關不良反應。因本研究病例數較少，且涉及多病種，雖然療效較既往相關報道略好，但關于復發病灶放療劑量如何更好優化，且在復發患者近距離放射治療中，是否沿用宮頸癌根治性放療HR-CTV 以及IRCTV 概念進行劑量評估等，仍有待更大的樣本量以及多中心的數據來回答。

綜上所述，腔外照射調強放射療法、陰道后裝組織間插植近距離放射療法治療陰道殘端癌效果較好，放療不良反應發生情況少，不降低復發患者生存質量。