腸道菌群在結直腸癌發病與治療中的研究進展

唐琳，劉波

1 山東省腫瘤防治研究院（山東省腫瘤醫院），濟南 250117；2 山東第一醫科大學（山東省醫學科學院）

在全球范圍內，結直腸癌的發病率居惡性腫瘤的第3 位，病死率居第2 位［1-2］。在中國，尤其是廣東省，結直腸癌的發病率和病死率同樣穩居首位［3］。因此，如何預防結直腸癌的發生，抑制腫瘤的生長，延長患者的生存已成為目前亟待解決的問題。近年來，國內外學者發現，腸道菌群結構和功能的改變與消化道腫瘤關系密切。因此，探索腸道菌群與結直腸癌的關系對結直腸癌患者的預防及診治至關重要。現將近年來腸道菌群在在結直腸癌發病與治療中的研究進展綜述如下。

1 腸道菌群概述

人體腸道是一個營養豐富且功能強大的微生態系統，主要由100 萬億個微生物菌群、消化液、上皮細胞和食源性非生物成分共同構成，腸道菌群在健康人群中相互制約以維持腸道微生態系統的穩態，并通過腸道對食物的消化吸收、物質代謝和能量轉換過程為機體供能。腸道菌群主要分為三類：①有益菌，如雙歧桿菌、乳酸桿菌等；②致病細菌，如具核梭桿菌、產毒型脆弱類擬桿菌、幽門螺旋桿菌等；③特定條件下的致病菌，如大腸桿菌等［4］。近年來有關腸道菌群的研究結果顯示，腸道菌群結構、豐度和功能的改變與很多疾病密切相關，如炎癥性腸病、自身免疫性疾病、消化道腫瘤等［2］。

在健康人群中，腸道微環境因各種菌群的相互制約處于穩態，而在慢性腸道感染及機體免疫力低下等情況下，腸道菌群會發生失調。腸道菌群失調的表現形式包括腸道菌群移位（腸道原有定植菌從腸道向深層黏膜的轉移，或從腸道向其他部位的轉移）和腸道菌群失衡（腸道原有有益菌群豐度減少，致病菌群豐度增加）［5］。上述兩種形式造成的腸道菌群失調均與結直腸癌發生有關。目前研究發現，與結直腸癌發病相關的腸道菌群有數十種，其中包括梭狀芽孢桿菌、大腸桿菌、具核梭桿菌、脆弱類擬桿菌等［6］。研究表明，結直腸癌患者和健康人群的腸道菌群數量與種類有顯著差異［7］。腸道菌群失調程度越高，結直腸癌疾病進展速度越快［8］。

2 腸道菌群失調在結直腸癌發病中的作用

腸道菌群失調時，機體可通過兩種模型促使結直腸癌發生，即“驅動-乘客”模型與“毒性”腸道細菌模型。TJALSMA 等［9］認為，“驅動-乘客”模型是指結直腸中存在兩種與結直腸癌發病相關的細菌，即誘導腸道上皮細胞發生DNA 損傷的“驅動”菌群和發生致癌的“乘客”菌群，“驅動”菌群改變引起腸道微環境變化，進一步導致“乘客”菌群失調，導致結直腸癌的發生。“毒性”腸道細菌模型由SEARS 等［10］提出，他們認為腸道菌群、腸道免疫系統和結腸上皮細胞的共同作用是結直腸癌發病的基礎。具體機制：①腸道菌群通過分泌毒性蛋白直接引起腸道上皮細胞癌變；②腸道菌群失調造成腸道黏膜免疫反應異常，無法及時清除腸道上皮中的癌變細胞，使其積累到足夠的數量時，導致了結直腸癌發生。

2.1 慢性炎癥反應引起腸黏膜上皮細胞癌變 腸道菌群通過以下四種方式誘導腸道慢性炎癥反應的發生：①腸道菌群通過轉移進入體內；②黏附于腸黏膜上皮細胞；③合成并分泌細胞毒性生物分子或代謝物；④通過與Toll 樣受體結合和（或）激活調節T細胞并激活免疫反應［11］；⑤腸道菌群失調破壞了腸黏膜防御屏障功能，使細菌及內毒素進入腸黏膜。腸道慢性炎癥反應發生后會在腸道局部釋放過量的細胞因子并損傷腸黏膜上皮細胞，同時形成局部免疫抑制，使腸黏膜發生不典型增生，并通過逃避免疫監視，最終導致癌變發生。

2.2 細菌代謝產物引起癌變 腸道菌群失調使腸道內致病菌增多，由致病菌產生的毒性產物也隨之增多，進而損傷了腸道上皮細胞［12］，另外，腸道菌群及腸道上皮細胞產生的活性氧類物質和硫化氫等多種致癌物均可進一步導致結直腸癌的發生［13］。

2.3 菌群失調造成腸道免疫功能異常并引起癌變 正常腸道內的免疫屏障由腸黏膜上皮細胞、黏液、分泌性免疫球蛋白及腸道相關淋巴組織等共同構成，而因抗生素的長期使用、飲食結構的改變或機體免疫力缺陷等問題引起腸道菌群失調，并造成腸道免疫功能異常。GRIVENNIKOV 等［14］認為，非致病細菌或其產物進入腫瘤基質，激活了生成IL-23和IL-17的腫瘤相關免疫細胞，由此導致腫瘤炎性反應發生，與炎性反應同時出現的免疫抑制會活化STAT3，通過STAT3 介導血管內皮生長因子信號通路傳導，促進腫瘤血管形成，誘發結直腸癌發生。

2.4 誘導DNA損傷引起腸黏膜上皮細胞癌變 DNA是人體主要的遺傳物質，通過指導蛋白質合成，從而控制人體的性狀及生命活動。各種原因引起的DNA 損傷會導致細胞無法執行其正常功能，從而導致腫瘤的形成。腸道細菌產生的活性氧類物質和毒性蛋白等可誘導DNA 損傷［15］。研究發現，糞腸球菌可以通過誘導腸黏膜巨噬細胞產生染色體斷裂劑來引起DNA 損傷［16］。其他菌群包括具核梭桿菌也可誘導DNA損傷。

2.5 具核梭桿菌參與結直腸癌的發病 具核梭桿菌是常見的腸道定植菌，其參與結直腸癌的發病機制：①具核梭桿菌通過DNA 損傷作用引起癌變，并在癌變過程中改變腸道微環境，使其利于具核梭桿菌的增殖和生長，由此加速結直腸癌的發展過程。②具核梭桿菌通過其感染腸黏膜后產生的炎癥因子誘導腸道慢性炎癥的發生，同時降低丁酸鹽（增強腸道免疫功能的物質）代謝水平并抑制機體對腫瘤的防御功能。③KOSTIC等［17］發現，具核梭桿菌通過募集腫瘤相關巨噬細胞、髓系抑制性細胞和調節T 細胞來抑制機體抗腫瘤的免疫反應。

2.6 產腸毒素型脆弱類擬桿菌參與結直腸癌的發病 脆弱類擬桿菌是在胃腸道中含量較少但感染檢出率較高的細菌，其作為革蘭氏陰性厭氧菌主要包括兩種類型，即產腸毒素型脆弱類擬桿菌和非產腸毒素型脆弱類擬桿菌。LIU 等［18］發現，產腸毒素型脆弱類擬桿菌（ETBF）的陽性程度和豐度增加與結直腸癌的發生密切相關。ETBF 的致病性主要取決于脆弱類擬桿菌腸毒素（BBFT）、莢膜和外膜蛋白，其中BFT 是引起結直腸癌發生的重要毒力因子，其機制主要包括：①BFT 引起炎癥細胞釋放活性氧類物質，并促進細胞因子和趨化因子表達，加劇DNA損傷，進而促進結直腸癌發展［19］；②ETBF 通過激活Wnt/β 連環蛋白通路誘導結直腸細胞無限增殖［19-20］；③ETBF 單獨或與其他致病菌共同形成細菌生物膜，從而促進結直腸癌的發展［21］；④ETBF 可與大腸埃希菌共同定植，其協同致癌作用促進了結直腸癌的發生發展。

2.7 幽門螺旋桿菌（Hp）參與結直腸癌發病 SELGRAD 等［22］對377 例患有增生性息肉和低級別上皮內瘤變患者進行結腸鏡檢查發現，這些患者的Hp感染較多見，結腸癌的總體患病率更高。目前關于Hp感染導致結直腸癌發生的機制尚不明確，主要包括以下觀點：①持續Hp 感染可造成高泌素血癥，導致結直腸癌的發生；②可能通過下調Cox-2 表達導致結直腸癌發生；③Hp感染引起的代謝綜合征可能會增加罹患結直腸癌的風險。殷燕等［23］研究發現，Hp感染可能與結直腸腫瘤的發生發展有關。因此，臨床上應考慮對Hp感染的結直腸癌患者行Hp根治治療，以延長患者生存期。

3 調節腸道菌群在防治結直腸癌中的應用

3.1 補充膳食纖維 結直腸癌患者往往攝入膳食纖維較少，而膳食纖維的代謝產物又是調節腸道免疫功能的重要組成成分。因此，補充膳食纖維成為防治結直腸癌的關鍵。膳食纖維防治結直腸癌的機制如下：通過腸道菌群對膳食纖維的發酵作用產生短鏈脂肪酸，如丁酸鹽、丙酸等。當丁酸鹽濃度高時，能獨立于Warburg 效應抑制癌細胞的增殖，通過抑制組蛋白脫乙酰酶作用，滅活大量致癌信號，同時丁酸鹽也能促進調節性T細胞細胞增殖并加強腸道免疫作用［24］。景晶晶［25］研究結果表明，結直腸癌患者術后予以含膳食纖維的腸內營養劑治療有助于改善患者腸道屏障功能及營養狀況，降低炎癥反應并促進胃腸道功能恢復。補充膳食纖維是防治腫瘤過程中的關鍵環節，與藥物治療相比，基于補充膳食纖維的營養學方法更經濟安全，同時能有效改善患者的營養狀況，提高腫瘤患者的免疫力，提高患者對抗腫瘤藥物治療的耐受性，降低病死率。

3.2 補充益生菌 腸道菌群中對人體有益的菌群稱為益生菌，包括乳酸菌、雙歧桿菌、酪酸梭桿菌等。其中雙歧桿菌作為人體腸道內重要的優勢共生菌群，其通過果糖-6 磷酸鹽磷酸酮酶酵解葡萄糖為乳酸和醋酸，從而降低腸道pH，以抑制致病菌的生長繁殖，從而改善人體的腸道環境。益生菌能維持腸道菌群平衡，其抗腫瘤機制尚不明確，可能有以下幾個方面：①益生菌通過增強外周血中性粒細胞的吞噬作用以及自然殺傷細胞的活性作用來增強腸道黏膜免疫的屏障功能，也可通過分泌抗氧化劑、抗癌化合物、短鏈脂肪酸、IgA 等改善腸道免疫屏障功能；②通過降低腸道炎癥因子濃度來增強腸道免疫功能及機體免疫狀態；③益生菌通過降低致癌物及致癌代謝物的產生，預防結直腸癌發生［26］；④降低致癌物水平，降低膽固醇血清濃度，改善乳糖不耐受并產生活性代謝物，抑制結直腸癌發生發展［27］。研究發現，鼠李糖乳桿菌能通過降低腸道葡萄糖醛酸酶和葡萄糖苷酶水平，減少腸道有毒致癌物的產生［28］。綜上所述，益生菌有確切的抗腫瘤作用，結直腸癌患者可通過補充益生菌來增強腸道微環境的免疫功能，有效防控結直腸癌的發生。

3.3 糞便菌群移植治療 早在2000 年前，中國就有將健康人群糞便制成“黃湯”治療腹瀉。近年來，研究發現，糞便菌群移植可恢復已失調的腸道菌群，減少腸道炎癥刺激，阻礙促癌途徑激活和降低微生物誘導的基因毒性［29］，防控結直腸癌的發生。實驗研究顯示，腸道微生物移植（FMT）可重塑小鼠腸道菌群的組成，上調和免疫代謝相關的mRNA（信使RNA）和lncRNA（長鏈非編碼RNA）的表達，提高小腸血管內皮生長因子水平，增加腸道黏液層厚度及杯狀細胞數量，維持腸道上皮細胞完整性和防御功能［30］。因此，對于患者的腸道菌群恢復，可考慮行FMT 治療。盡管國內尚未在臨床上應用FMT 技術，但該技術為化療、放療、免疫治療后患者的腸道功能恢復提供了新的方向。菌群移植如何安全有效的應用于防控結直腸癌，將是結直腸癌治療研究領域中另一重要的研究方向。

綜上所述，腸道菌群失調與結直腸癌的發生發展有關，腸道菌群失調導致結直腸癌發生的機制仍有待研究。益生菌和FMT 技術預計未來有更重要的臨床應用價值。