原發性閉經病因和遺傳背景的研究進展

夏茜，王燕，徐進，3

1 山東大學附屬省立醫院內分泌科，濟南 250021；2 山東省內分泌與脂代謝重點實驗室；3 山東第一醫科大學附屬省立醫院內分泌科

閉經特指育齡女性（12～49 歲）中出現的月經缺失現象［1］。女性生殖軸的主要器官有下丘腦、垂體、性腺、子宮及生殖道，這些器官和人體其余內分泌系統共同維持正常的月經周期［2］。因此，生殖軸和激素的異常可引起各種婦科疾病。盡管閉經不威脅生命，但其常伴骨質疏松、不育、生長遲緩和心理障礙等問題，甚至有增加患惡性腫瘤的風險。根據患者的月經史情況，閉經可分為原發性閉經與繼發性閉經。女性患者在14歲時仍無初潮和第二性征發育，或16歲時無初潮（但有第二性征發育），則可被診斷為原發性閉經［2］。依據患者激素水平，WHO 將原發性閉經分為三組［3］：①患者體內無內源性雌激素，而催乳素和促卵泡激素（FSH）水平正常或偏低，下丘腦和垂體無病變；②患者體內雌激素、催乳素和FSH水平均正常；③患者FSH 水平增高，提示患者可能存在性腺功能減退。既往健康的女性患者如果停經3個月以上，或既往月經稀少的女性患者停經9個月以上，則可被診斷為繼發性閉經［2］。臨床繼發性閉經較原發性閉經更為常見，妊娠和哺乳均可導致繼發性閉經。除此之外，繼發性閉經的常見原因還有多囊卵巢綜合征（PCOS）、下丘腦疾病、高泌乳素血癥及卵巢早衰［4］。原發性閉經的病因復雜，可分為子宮及生殖道性、卵巢性、垂體性、下丘腦性及其他內分泌疾病所致原發性閉經和生理性青春期延遲，現就原發性閉經的病因和分子遺傳背景研究進展綜述如下。

1 子宮及生殖道性原發性閉經

女性的生殖道于胚胎時期發育形成，其中副中腎管（苗勒氏管）發育為子宮、宮頸和陰道上部，發育管的垂直融合則形成了陰道口和陰道下部［5］。子宮至陰道瓣之間解剖結構的畸形均可能導致月經異常。約20%原發性閉經患者的病因是子宮及生殖道病變，其可被進一步分為遠端和近端病變［6］。遠端病變中最常見的類型是處女膜閉鎖和陰道橫隔，該類患者常以周期性下腹痛為主要癥狀，并于婦科陰道檢查后確診，手術是其主要治療方法。近端病變主要表現為苗勒氏管發育不全綜合征（MRKH），是原發性閉經第二常見的病因，發病率為1/4500-5000［7］。MRKH 為胚胎發育異常，患者的典型表現是子宮和/或陰道發育不良，而外陰、卵巢和激素水平無異常［8］。MRKH 患者可通過婦科超聲的方法診斷，確診后90%～96%的患者可通過陰道擴張法治愈，少數陰道擴張失敗的患者則選擇手術治療［8］。雄激素不敏感綜合征（AIS）患者表現為短盲陰道和隱睪，患者染色體核型為46XY，且睪酮水平與男性一致［9］。AIS 由X 染色體雄激素受體相關基因突變所致，導致閉經的主要是完全性AIS，其可通過超聲和外周血染色體核型分析診斷，治療上主要采取性腺手術治療、激素替代治療（HRT）和心理疏導治療［9］。類似的染色體核型為46XY 的生殖道異常患者還有17β-羥類固醇脫氫酶缺乏癥3 型（源自HSD17B3 基因突變）、5α 還原酶缺乏癥2 型（源自SRD5A2 基因突變）和睪丸間質細胞發育不全（源自LHCGR基因突變）［10］。

2 性腺（卵巢）性原發性閉經

卵巢病變表現為因卵巢功能性卵泡缺失而導致的雌二醇水平低下和閉經，可被分為三類，分別是性腺發育不良（GD）、PCOS 和卵巢早衰（POF）［6］。GD是原發性閉經最常見的病因，占原發性閉經臨床病例的30%～40%，患者常表現為性腺畸形（繼發于生殖細胞遷徙和/或組織失敗）、FSH 激素水平升高和第二性征發育遲緩（雌二醇缺乏所致），針對其常規治療手段為人工周期療法［5-6］。GD 可進一步分為單純型（特納綜合征，46XX-GD 和46XY-GD）、部分型和混合型（單純型GD 的變異類型，只能依據活檢結果診斷）［11］。

特納綜合征約占GD 病例總數的三分之二，每2000～4000 女性中則有1 例患病。患者有獨特的外貌（身材矮小、蹼狀頸、低位耳、第四掌骨短和盾狀胸），且女性患者多表現為高促性腺激素性腺功能減退（HHG）［12］。特納綜合征患者外周血染色體核型通常為45XO，除此之外，45X/46XX 契合體、45X/46XY 契合體和X 染色體相關異常較為少見［12-13］。特納綜合征患者往往伴有生殖功能缺陷，并且還面臨嚴重的健康問題，包括主動脈畸形、腎臟疾病（如馬蹄腎）、自身免疫疾病（I型糖尿病，甲狀腺炎、甲狀腺功能減退癥）、肥胖和眼部疾病（斜視和白內障）。

46XX-GD 通常由常染色體基因突變引起，是以卵巢缺陷和雌激素分泌嚴重不足為特征的一類疾病，患者表現為原發性閉經和第二性征的缺乏，部分患者可能診斷為Perrault 綜合征。Perrault 綜合征是一種罕見的常染色體隱性疾病，主要表現為閉經和聽力喪失，基因測序是其主要診斷方法。目前對此疾病的分子遺傳背景研究尚不完全，已報道此病相關的基因共有8 種（CLPP、ERAL1、GGPS1、HARS2、HSD17B4、LARS2、RMND1、TWNK），僅能解釋約一半的患者致病因素，其分子生物學機制仍需進一步探究。目前針對Perrault 綜合征的治療方法為HRT和助聽器等對癥治療［14］。

46XY-GD 是多種原因導致的患者性別表型與基因型不符并伴隨有閉經等癥狀的疾病。其類型多種多樣，除原發性閉經以外，主要可表現為Swyer 綜合征和Frasier 綜合征（上述AIS 等疾病患者基因型為46XY，但性腺為睪丸，有明顯生殖道異常，未歸于此類）。Swyer 綜合征是一種罕見疾病，以原發性閉經和第二性征發育遲緩為特征。由于缺乏抗苗勒氏管激素和雄激素，患者的生殖道結構與正常女性相同［15］。Drash 綜合征表現為新生女嬰的性別與基因型不符，并伴隨有進展性腎衰和腎母細胞瘤。其變體Frasier 綜合征發生于青少年女性患者中，表現為原發性閉經和慢性腎功能衰竭［16］。現已報道的46XY-GD 相關基因有ARX、ATRX、CBX2、DHH、DMRT1、GATA4、MAMLD1、MAP3K1、NR0B1、NR5A1、SOX9、SRY、WNT4、WT1 和WWOX。該疾病患者常患生殖細胞腫瘤，因此早期診斷和干預十分重要，同時應及時給予患者HRT和心理疏導［15］。

PCOS多見于繼發性閉經，少數患者于青春期之前發病可引起原發性閉經，以雄激素分泌過多和卵巢多囊化為主要特征［17］。PCOS 的典型臨床癥狀為高雄激素血癥表現（多毛癥，痤瘡）、胰島素抵抗表現、代謝異常表現（肥胖等）和卵巢多囊化超聲影。診斷PCOS 須排除其余可能導致男性化的疾病，減重和健康管理是其主要治療方法［17-18］。POCS 患者的多毛癥等表現可用抗雄激素藥物改善，而二甲雙胍則被證實可有效減輕PCOS 患者的體質量而改善病情［17］。

POF 是由各種原因引起的原發性卵巢缺陷，起病原因包含自身免疫、感染、環境因素、醫源性因素和單基因/染色體缺陷［19］。POF 的發病率隨年齡增長而上升，20歲女性中發病率為1/10000，30歲女性中發病率為1/1000，40歲女性中發病率為1/100［20］。POF 患者性腺激素分泌減少，促性腺激素分泌增多（FSH＞30 U/L可提示POF診斷），可表現為原發性閉經（無初潮來臨）或繼發性閉經（40 歲之前發生卵泡過早衰竭或卵泡發育停止）［20］。青少年POF 患者主要表現為原發性閉經和HHG。多數患者卵巢體積較小（＜10 mm），但青春期發育基本正常（如報道中FSHR 突變所致POF 病例）。較嚴重的患者可表現為青春期遲滯、條紋卵巢和幼稚子宮［20］。與POF 相關的遺傳基因有很多，BMP15、AR、FOXO4、POF1B、DACH2、PGRMC1、GDF9、NOBOX、NR5A1、TGFBR3、GPR3、WNT4、FSHR、FMR1、PMM2、GALT、AIRE、FOXL2 和NUP107 等基因均被報道過與該病相關［21］。POF 的主要治療方法是HRT，但其對卵巢生殖功能無改善作用，近年來動物實驗和少量臨床試驗研究發現，間充質干細胞治療技術可恢復患者卵巢功能，但該技術的分子機制仍不明確，且目前尚未應用臨床［19，22］。

3 垂體性原發性閉經

引起原發性閉經的垂體病變主要包括高泌乳素血癥和空蝶鞍綜合征。高泌乳素血癥可由多種因素引起，如泌乳素瘤、生理活動（妊娠、壓力、飲食障礙和睡眠障礙）、系統性疾病（甲狀腺功能減退癥、慢性腎病、庫欣癥和指端肥大癥等）和藥物使用（外源性激素或多巴胺能藥物）［23］。對于高泌乳素血癥患者，單純降低泌乳素水平的治療效果不佳，應同時給予對癥治療［23］。多巴胺受體激動劑是高泌乳素血癥的一線用藥，其在降低泌乳素水平的同時，能輔助月經周期與生育能力的恢復、促進鈣吸收。無生育需求的女性在使用多巴胺受體激動劑治療的基礎上，可輔助結合口服避孕藥治療［23］。空蝶鞍綜合征是一種較罕見的先天性疾病，患者的腦脊液壓迫垂體柄導致垂體功能異常，可由垂體核磁共振成像方法診斷，主要治療方法有HRT和手術治療［24］。

4 下丘腦性原發性閉經

下丘腦病變使促性腺激素釋放激素（GnRH）水平低下，導致FSH 和黃體生成素（LH）分泌減少，從而引發性腺發育不良和閉經，病變可分為功能性和器質性。

功能性下丘腦性病變的主要發病機制為應激反應，升高的皮質醇水平抑制了GnRH、FSH 和LH 的脈沖式分泌，導致閉經［25］。引起應激反應的因素包含過度運動、壓力、營養不良和飲食障礙（厭食癥或暴食癥）。通常情況下，消除這些因素后，患者可恢復正常的月經周期［25］。因此，心理治療和健康教育是此類患者的主要治療方法［1，25］。

器質性下丘腦病變的主要病因包括卡爾曼綜合征、顱咽管瘤和放射療法。卡爾曼綜合征是原發性閉經較罕見的病因。患者X 染色體上GnRH 受體相關的基因突變，影響了GnRH 受體和嗅覺神經元的正常遷移，導致患者產生生長遲緩、性發育滯后、嗅覺喪失和中線顱骨缺損等一系列癥狀［26］。顱咽管瘤占顱內腫瘤的3%，約占原發性閉經的1%，其主要機制為腫瘤壓迫了下丘腦-垂體系統，影響激素合成與分泌［27］。顱咽管瘤常見于6～14 歲兒童，以突發頭痛、視覺異常、生長發育遲緩和尿崩癥為臨床特征，手術切除是其主要治療方法［27］。針對顱內病變的放射療法可致GnRH 和生長激素分泌抑制，從而導致閉經。

5 其余原因所致原發性閉經

導致原發性閉經的較常見內分泌疾病有庫欣綜合征和自身免疫性甲狀腺疾病等等，應針對病因治療，若原發病控制后仍未恢復正常月經，則須重新考慮閉經原因［28］。生理性青春期延遲存在性別差異，其更易發生在年輕男性中，在女性原發性閉經中并不多見。生理性青春期延遲的診斷須在排除上述其他病因之后才可做出。此類患者青春期平均延遲年齡為2.5 年，通常有類似家族史，確診后無需治療，幾年后可自發月經來潮。

綜上所述，原發性閉經可由多種因素導致，對病因的早期診斷和干預十分重要。當患者因閉經就診時，應對其進行詳盡評估，以便得到正確的初步診斷。詳細評估病史和全面體格檢查，包括現病史患者及親屬的月經史、生育史，患者的身高體質量情況、發育情況、營養狀況、運動強度、心理健康情況、既往慢性病史、外傷手術史、藥物使用史及性生活史［29］。應做的輔助檢查包括體液化驗項目（重點檢測血清激素水平）、影像學檢查、婦科檢查、外周血染色體核型分析和全外顯子組檢測。有性生活史的患者應檢測人絨毛膜促性腺激素水平，以排除妊娠可能。明確引起原發性閉經原因后，應及時開展個體化治療。原發性閉經患者有兩個治療目標，其一是減輕患者癥狀以改善生活質量和疾病預后（見多數生殖器官發育異常和性腺病變患者），其二為解除閉經原因以恢復生育功能（見流出道受阻、多數下丘腦垂體病變和原發內分泌疾病），治療方法則可分為病因治療、對癥治療、心理治療和健康教育。