達格列凈聯合甘精胰島素對早期糖尿病腎病患者氧化應激反應、血管內皮功能及腎功能的影響

林克莉，朱連玲

（莒縣人民醫院內分泌科，山東日照 276500）

糖尿病腎病（DN）是糖尿病常見并發癥，患者早期多無自覺癥狀，隨著病情進展，會出現持續蛋白尿、腎小球過濾下降等情況， 嚴重者甚至出現慢性腎衰，威脅生命安全[1]。 DN 發病機制較為復雜，臨床多采用血管緊張素受體拮抗劑、 血糖血壓控制藥物進行治療，以改善患者腎臟微循環，延緩腎臟病進展，但整體療效有限[2]。甘精胰島素是人胰島素類似物，能夠在人體內持續24 h 模擬胰島素平穩分泌作用， 進而有效控制血糖。 達格列凈是臨床新型降糖藥物，其降糖機制不同于傳統刺激胰島素分泌機制，在調節血糖的同時，還具有一定的腎臟保護作用[3]。目前臨床對于達格列凈與甘精胰島素聯合作用效果仍未完全明晰，尚需進一步研究。基于此，本研究選擇2021年3月—2022年2月本院收治的86 例早期DN 患者， 分析達格列凈聯合甘精胰島素對DN 患者氧化應激反應、血管內皮功能及腎功能的影響。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院收治的86 例早期DN 患者。納入標準：符合《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南》[4]中早期DN 診斷標準，尿蛋白排泄率30～300 mg/24 h；無感染性疾病；對本研究所用藥物均耐受。排除標準：合并精神障礙，無法正常溝通者；合并其他糖尿病并發癥者；入組前已進行過相關治療者；合并心、肺等重要臟器功能損害者；存在其他可引起尿蛋白疾病者；臨床資料不完整者。 本研究獲院醫學倫理委員會審核批準，患者及家屬均簽署同意書。按隨機數字表法分為對照組與觀察組，各 43 例。 對照組 23 例男，20 例女；年齡56～78 歲，平均年齡（67.34±2.51）歲；病程 1～8年，平均病程（4.11±0.36）年；體質量指數 20.1～29.8 kg/m2，平均體質量指數（24.95±1.37）kg/m2。 觀察組 22 例男，21 例女；年齡 55～80 歲，平均年齡（67.42±2.59）歲；病程 1～8年， 平均病程 （4.15±0.42）年； 體質量指數20.2～30.1 kg/m2，平均體質量指數（24.99±1.40）kg/m2。兩組一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 對照組

皮下注射甘精胰島素注射液（珠海聯邦制藥股份有限公司，國藥準字S20160009，規格：3 mL:300 U）治療，起始劑量 0.2 U/（kg·d），期間根據患者血糖變化適當調整劑量，控制血糖在4.4～6.1 mmol/L。 持續治療3個月。

1.2.2 觀察組

在對照組基礎上聯合達格列凈片（北京福元醫藥股份有限公司，國藥準字H20213836，規格：10 mg/片）治療，1 片/次，1 次/d。 持續治療 3個月。

1.3 觀察指標

（1）臨床療效判定標準：顯效：治療后患者24 h尿蛋白定量 （24 h Upro） 降低＞40%， 血肌酐降低＞30%，尿白蛋白排泄率降低＞70%，水腫等臨床癥狀均消失；有效：治療后患者24 h Upro 降低15%～40%，血肌酐降低10%～30%， 尿白蛋白排泄率降低50%～70%，水腫等癥狀有所改善；無效：治療后患者24 h Upro、血肌酐、尿白蛋白均無明顯下降甚至上升，水腫等癥狀無改善甚至加重。 總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

（2）氧化應激反應：于治療前、治療后患者清晨空腹狀態下，抽取5 mL 靜脈血，以離心方式分離出血清，通過酶聯免疫法檢測超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平。

（3）血管內皮功能：于治療前、治療后患者清晨空腹狀態下，抽取靜脈血5 mL，離心分離血清，通過酶聯免疫法檢測血管性血友病因子（vWF）、內皮素-1（ET-1）水平。

（4）腎功能：于治療前、治療后患者清晨空腹狀態下，抽取5 mL 靜脈血，采用全自動生化分析儀（徐州市恒大電子有限公司， 型號：BS-280， 蘇械注準20162181367）檢測患者尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平；同時，通過免疫透射法檢測尿白蛋白水平，通過肌氨酸氧化酶法檢測尿肌酐水平，計算尿白蛋白與尿肌酐比值（ACR）。

（5）安全性：統計兩組治療期間低血糖、視物模糊、生殖器真菌感染、尿路感染等發生情況。

1.4 統計方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析，計數資料如臨床療效、安全性等用[n（%）]表示，計量資料如氧化應激反應、血管內皮功能、腎功能等以（）表示，分別采用 χ2、t 檢驗。 P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組氧化應激反應比較

兩組治療前SOD、MDA 水平比較，組間差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療后SOD 高于對照組，MDA 低于對照組，組間差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組氧化應激反應比較（）

表2 兩組氧化應激反應比較（）

組別SOD（U/mL）治療前 治療后MDA（nmol/L）治療前 治療后對照組（n=43）觀察組（n=43）t 值P 值66.78±5.31 68.40±5.72 1.361 0.177 80.89±6.92 96.57±8.64 9.289 0.000 8.78±1.05 9.05±1.12 1.153 0.252 6.43±0.87 4.50±0.46 12.860 0.000

2.3 兩組血管內皮功能比較

治療前，兩組vWF、ET-1 水平比較，組間差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組 vWF、ET-1 水平均低于對照組，組間差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血管內皮功能比較（）

表3 兩組血管內皮功能比較（）

組別對照組（n=43）觀察組（n=43）t 值P 值vWF（mg/L）治療前 治療后ET-1（ng/L）治療前 治療后37.56±2.95 37.08±2.13 0.865 0.390 16.70±1.85 11.25±1.24 16.047 0.000 67.52±3.36 67.25±3.42 0.342 0.733 59.17±2.10 48.11±1.53 27.913 0.000

2.4 兩組腎功能比較

兩組治療前 BUN、Scr、ACR 水平比較，組間差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療后 BUN、Scr、ACR水平均低于對照組，組間差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組腎功能比較（）

表4 兩組腎功能比較（）

組別對照組（n=43）觀察組（n=43）t 值P 值BUN（mmol/L）治療前 治療后Scr（μmol/L）治療前 治療后13.29±1.12 13.47±1.21 0.716 0.476 10.79±0.85 6.53±0.56 27.444 0.000 95.59±5.64 95.63±5.72 0.033 0.974 91.23±4.27 87.22±3.28 4.884 0.000 ACR（mg·mmol/L）治療前 治療后238.15±12.63 237.51±13.05 0.231 0.818 175.42±10.34 161.13±8.94 6.855 0.000

2.5 兩組安全性比較

對照組出現低血糖2 例、視物模糊1 例，不良反應發生率為6.98%（3/43）； 觀察組出現低血糖3 例、生殖器真菌感染1 例、尿路感染1 例，不良反應發生率為11.63%（5/43）。 兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.138，P=0.711）。

3 討 論

DN 是由糖尿病引起的腎臟損傷，其發生與糖代謝異常及其引起的腎臟血流異常、氧化應激等因素均相關，患者早期無明顯癥狀，以微量白蛋白尿為主，若不及時治療，腎損害呈進行性發展，最終會發展為慢性腎臟病和腎衰竭[5]。因此，早期發現糖尿病腎損傷并及時采取有效措施治療尤為重要。

甘精胰島素是長效胰島素，注入皮下后會因酸性溶液被中和而形成微細沉淀物，持續釋放少量甘精胰島素，從而達到有長效作用、無峰值的血藥胰島素濃度，并促進末梢組織對葡萄糖的攝取，有效降低血糖水平。 但甘精胰島素長期應用易引起患者低血糖、體重增加等不良反應， 同時增加心血管疾病發生風險，故臨床應用受限，為提高治療效果及安全性，臨床仍需結合其他藥物進行治療[6]。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，治療后SOD 高于對照組，MDA、vWF、ET-1、BUN、Scr、ACR 水平均低于對照組（P＜0.05）；兩組不良反應發生率相當（P＞0.05）。 上述結果提示達格列凈聯合甘精胰島素治療早期DN 效果顯著，可減輕患者體內氧化應激反應，改善血管內皮功能及腎功能，且安全可靠。分析其原因為，達格列凈是鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，具有不依賴胰島素的優點，能夠阻斷腎臟近曲小管處葡萄糖的重吸收，調節腎糖閾，增加尿糖排泄，有效降低血糖水平[7]。氧化應激反應在DN 起病、病情進展中起重要作用，SOD、MDA 均為氧化應激反應指標， 其中SOD 能夠清除機體內自由基， 維持氧化、 抗氧化平衡，有效保護血管內皮細胞；MDA 的醛基在糖和蛋白質間起錨定作用， 其水平過高會損害細胞膜成分，誘導糖化蛋白質形成，加速DN 進展。 達格列凈能夠通過增強細胞抗氧化能力，減少氧自由基生成，進而減輕機體氧化應激反應[8]。 DN 患者通常會伴隨血管內皮功能損傷，vWF、ET-1 均為反映機體血管內皮細胞損害程度標志物，其中vWF 由血管內皮細胞合成、分泌，可促進血小板聚集；ET-1 由內皮細胞分泌，機體內皮細胞受損時其含量會顯著增加。達格列凈能夠直接降低血糖水平，減輕持續高血糖對血管及心肌的損傷，抑制動脈僵硬度增加；同時，其可抑制鈉及葡萄糖的共轉運，發揮滲透性利尿功能，間接抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性，進而改善血管內皮功能[9]。BUN、Scr、ACR 均是反映 DN 患者腎功能的重要指標，其中BUN 是人體蛋白質主要代謝產物，腎功能損傷時其水平會顯著升高；Scr 為肌肉的代謝產物，由腎臟排出體外，其含量過高提示腎功能受損；ACR 可反映腎小管功能，對該指標進行檢測，能夠避免尿微量白蛋白受到影響導致檢測結果的片面性。達格列凈能夠減少DN 患者巨噬細胞浸潤，減輕氧化應激，進而減少腎臟足細胞的凋亡，有效改善腎功能[10]。 在甘精胰島素治療基礎上聯合達格列凈可協同增效，進一步降低血糖水平，進而減輕一系列應激反應、血管內皮損害等，實現病情的良好控制。

綜上所述， 達格列凈聯合甘精胰島素治療早期DN 效果顯著，能夠減輕機體氧化應激反應及血管內皮功能損害，促進腎功能改善，且具有一定安全性。