高劑量枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停的效果探討

馬穎妹

早產兒呼吸暫停(apnea of prematurity,AOP)是早產兒呼吸控制機制發育不成熟而發生的發育障礙,其發生率隨著胎齡的降低而增加,據統計,29 周出生的新生兒呼吸暫停發生率為100%,30～32 周出生的新生兒呼吸暫停發生率為50%,34～35 周出生的新生兒呼吸暫停發生率為7%。嚴重的呼吸暫停(持續時間＞20 s)通常與心動過緩或低氧血癥有關,還可能導致腦血流動力學紊亂,繼而影響神經發育［1］。此外對早產兒的臨床數據分析發現,出生后前3 個月內長時間低氧血癥發作會引發多種不良結果,如36 周后死亡率的增加、運動障礙、認知或語言延遲、嚴重聽力損失和雙眼失明等［2］。甲基黃嘌呤類藥物是臨床上治療AOP 的主要藥物,包括咖啡因和茶堿。茶堿是治療AOP 的最初藥物,需要進行藥物水平監測,但咖啡因因具有更長的半衰期,并且不需要進行藥物水平的監測,是目前治療AOP 的首選藥物［3］,已經在歐洲和美國使用了幾十年。2012 年12 月咖啡因由國外引進,在國內臨床也得到廣泛使用。對于新生兒咖啡因推薦用藥方案為初始負荷劑量20 mg/kg,靜脈滴注30 min,間隔24 h 后給予5 mg/kg 體重的維持劑量。有文獻報告,采用維持劑量10～15 mg/kg 的高劑量咖啡因治療AOP 臨床療效更好,但采用高劑量咖啡因可能會增加不良事件的發生,例如引起患兒心動過速、喂養困難等。本研究比較了不同維持劑量枸櫞酸咖啡因治療AOP 的臨床療效及不良事件發生情況,以探尋枸櫞酸咖啡因的最佳使用劑量［4］。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院新生兒科2020 年1 月～2021 年12 月收治的80 例診斷為呼吸暫停的早產兒作為研究對象,隨機分為高劑量咖啡因組(39 例)和低劑量咖啡因組(41 例)。兩組患兒性別、胎齡及出生體重等一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。納入標準：胎齡28～33 周,出生12 h 以上,體重1400～2400 g,首次呼吸停止≥20 s,或呼吸停止＜20 s,并伴心動減慢(心率＜100 次/min)或血氧飽和度(SpO2)降低(＜80%)。排除標準：①存在嚴重阻塞性肺疾病患兒；②先天性畸形、遺傳代謝性疾病、染色體異常、心血管畸形患兒；③中途退出治療患兒。本研究取得所有患兒家長知情同意。

表1 兩組一般資料比較(n,)

表1 兩組一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 方法 兩組患兒出生后均置于新生兒暖箱,給予心電監護、腸外營養、早期微量喂養及常規血氣、電解質等檢測,在患兒首次出現呼吸暫停時靜脈滴注負荷劑量20 mg/kg 的枸櫞酸咖啡因,間隔24 h 后,低劑量咖啡因組給予5 mg/(kg·d)維持劑量治療,高劑量咖啡因組給予10 mg/(kg·d) 維持劑量治療,每24 小時給藥1 次,其余治療措施相同［5］。

1.3 觀察指標及判定標準 比較兩組患兒治療效果、呼吸暫停發作次數、住院時間及不良事件發生情況。治療效果判定標準：給藥時間持續至呼吸暫停停止發作≥7 d 或至胎齡＞34 周后停藥為治療有效［6］。有效率=有效例數/總例數×100%。呼吸暫停發作次數：患兒經藥物治療72 h 后呼吸暫停發作次數。不良事件包括心動過速、喂養困難、高血糖。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差 ()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果、呼吸暫停發作次數及住院時間比較 高劑量咖啡因組患兒治療有效率高于低劑量咖啡因組,呼吸暫停發作次數少于低劑量咖啡因組,住院時間短于低劑量咖啡因組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療效果、呼吸暫停發作次數及住院時間比較［n(%),()］

表2 兩組治療效果、呼吸暫停發作次數及住院時間比較［n(%),()］

注：與低劑量咖啡因組比較,aP＜0.05

2.2 兩組不良事件發生情況比較 高劑量咖啡因組發生心動過速8 例,喂養困難7 例,高血糖2 例,不良事件發生率為43.6%；低劑量咖啡因組發生心動過速6 例,喂養困難6 例,高血糖2 例,不良事件發生率為34.1%。兩組不良事件發生率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組不良事件發生情況比較［n(%)］

3 討論

早產是嬰兒死亡和長期發病的主要原因之一。呼吸暫停在早產兒中屬于多發疾病。AOP 是一種肺功能發育不全的病癥,患兒常出現呼吸異常,常伴有心率下降、皮膚青紫、肌張力降低等現象,如發現治療不及時,可能會引起患兒呼吸衰竭,導致腦組織缺氧,進而引起一系列后遺癥,如腦癱、癲癇等神經系統疾病,甚至造成患兒的死亡［7-10］。因此需及時發現并加強對AOP的積極治療,降低早產兒病死率。目前臨床上治療呼吸暫停多采用祛除誘因,減少呼吸道梗阻、刺激呼吸、機械通氣、持續氣道正壓通氣及藥物治療等方式,其中藥物治療則以甲基黃嘌呤類藥物為主［11,12］。

甲基黃嘌呤類藥物主要包括氨茶堿、多索茶堿、枸櫞酸咖啡因等,可能通過腺苷的拮抗作用增強對二氧化碳的敏感性,增加每分鐘通氣量,增強呼吸驅動和膈肌收縮能力。國際上枸櫞酸咖啡因被認為是治療AOP 的首選藥物。枸櫞酸咖啡因主要通過CYP1A2 代謝,與成年人相比,由于新生兒肝腎功能發育不成熟,咖啡因的代謝受肝酶的限制,在體內清除也非常緩慢,并且幾乎全部以原型經腎臟排泄,新生兒用藥后的排泄率約為86%(6 d 內),半衰期為3～4 d；9 個月的嬰兒對枸櫞酸咖啡因的代謝能力接近于成人,排泄率約為1%,半衰期逐漸縮短為5 h［13］。與茶堿相比,咖啡因的治療范圍更廣,其有效血藥濃度在5～25 mg/L,即使給藥濃度＞50 mg/L 也很少出現不良事件,因此無需進行血藥濃度的監測。目前國際上推薦用于治療AOP 的方案為負荷劑量20 mg/kg,24 h 后使用5～10 mg/(kg·d)的維持劑量［14］。然而,對于咖啡因預防和治療AOP 的最佳劑量仍然不確定。

作為一項前瞻性隨機試驗,本次研究旨在評估兩種不同劑量枸櫞酸咖啡因治療AOP 的有效性和安全性。結果顯示,高劑量咖啡因組患兒治療有效率76.9%高于低劑量咖啡因組的53.7%,呼吸暫停發作次數(4.11±1.32)次/d 少于低劑量咖啡因組的(5.94±1.70)次/d,住院時間(21.45±2.85)d 短于低劑量咖啡因組的(25.34±1.32)d,差異具有統計學意義(P＜0.05)。上述結果與文獻報道［15］一致。有文獻［16］報道,高劑量咖啡因的使用會引起患兒心動過速發作和喂養困難增加,本次研究結果顯示,高劑量咖啡因組患兒不良事件發生率43.6%與低劑量咖啡因組的34.1%比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。由此說明高劑量枸櫞酸咖啡因并未增加患兒的不良事件。

綜上所述,給予呼吸暫停早產兒高劑量枸櫞酸咖啡因維持治療的效果優于低劑量枸櫞酸咖啡因,而且未增加相關藥物不良事件,但高劑量枸櫞酸咖啡因是否為最佳劑量,還需要后續大量的研究證實。