陳新瑜防治原發性肝癌骨轉移經驗*

夏 莉 王紫璇 胡文艷 陳新瑜 李 梅△

原發性肝癌是指發生于肝細胞或肝內膽管細胞的腫瘤，是我國常見惡性腫瘤之一，在腫瘤相關死亡原因中排第3位[1，2]，嚴重威脅我國人民的生命和健康。原發性肝癌起病隱匿，早期無特異性的癥狀，故大多數肝癌患者確診時已出現肝內轉移、血管侵犯甚或肝外轉移，且大部分肝癌患者有肝硬化基礎，導致患者的治療方式選擇受限，導致療效及預后較差。部分原發性肝癌患者確診時已存在肝外轉移，患者即使為早期原發性肝癌且已行根治術，術后仍易發生肝外轉移，常見的轉移部位為肺、骨、腎上腺，其中以肺轉移最為多見，其次為骨轉移，發生率約為8%(1%～20%)，以轉移至脊柱、肋骨、骨盆較為常見[3，4]，董慶元等[5]對2006年1月—2012年10月收治的1134例肝癌患者進行回顧性分析，發現胸椎轉移發生率最高(45.83%)，其次是腰椎(41.67%)和肋骨(25.00%)。骨轉移常導致疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫、運動受限等，嚴重影響患者生存質量及預后。康成慧[6]回顧性分析了其所在醫院2010年1月—2013年12月收治的168例晚期肝癌患者，發現對晚期肝癌伴不同部位轉移患者，單器官轉移中肝內轉移的預后最好，骨轉移和肺轉移預后最差，多器官轉移中伴骨轉移和肺轉移預后為最差。因此，積極防治肝癌骨轉移可以預防骨折或截癱，能有效改善肝癌患者的生存質量及預后。陳新瑜老師從事中西醫結合臨床工作近30年，其臨床防治原發性肝癌骨轉移有豐富的經驗，筆者有幸從師學習，收獲頗豐，現將其防治原發性肝癌骨轉移的經驗略述如下。

1 陳新瑜對原發性肝癌骨轉移的中醫認識

中醫學里沒有肝癌病名，根據原發性肝癌的臨床表現，多將其歸屬于“癌”“積聚”“癥瘕”“肝積”等范疇。其病因病機復雜，主要是由于外感六淫、內傷七情、飲食失調、肝病久延、正氣虧虛等原因導致臟腑功能失調、氣血津液運行失常，產生氣滯、瘀血、痰凝、濕濁、熱毒等病理變化，蘊結于臟腑，相互搏結，日久積漸而成的一類惡性疾病。其病變部位主要在肝，與膽、脾、腎等臟密切相關；病性為本虛標實。中醫認為，腎主骨，正如《素問·六節藏象論》曰: “腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者腎之合也，其充在骨”。提示腎精充盈則筋骨強健。《外科樞要·論瘤贅》曰: “若勞傷腎水，不能榮骨而為腫瘤……名曰骨瘤，隨氣凝滯，皆因臟腑受傷，氣血和違”。意為骨瘤是久病氣虛，腎臟等臟腑虛損，邪氣內結于骨而成。陳新瑜老師認為，原發性肝癌出現骨轉移主要考慮以下4個原因：①子病及母。五行中，腎屬水，為母，肝屬木，為子，水能生木。《素問·五運行大論》曰：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生腎，腎生骨髓，髓生肝”。生理狀態下，腎陰可涵養肝陰，使肝陽不致上亢，肝陰資助腎陰的再生，因腎為母，故腎陰充足，才能維持肝陰與肝陽之間的動態平衡。病理狀態下，肝陰虛致肝血不足，不能濡養肝體，導致原發性肝癌的發生，而肝陰虧虛會導致腎陰不足，故出現骨轉移。②肝藏血，腎藏精。精血互生：精、血均由脾胃消化吸收的水谷精微所化生，稱為“精血同源”，肝血與腎精相互資生轉化。生理狀態下，肝血依賴腎精的滋養，肝之陰血充足，方可制約肝陽；肝血的不斷化生滋養及補充，方可保持腎精充足。病理狀態下，肝血損耗，必將導致腎精不足甚或虧竭，腎主骨生髓，故出現腫瘤骨轉移，臨床常見耳鳴耳聾、足痿無力、精神呆鈍等。③肝、脾、腎三臟的五行關系為：木克土，土克水，即肝木克脾土，脾土克腎水。肝脾關系為：肝主疏泄，脾主運化。正常生理狀態下，肝分泌膽汁，輸入腸道，促進脾胃對飲食物的消化吸收，脾臟的運化功能需依賴于肝之疏泄；脾主運化，為氣血生化之源，水谷精微充足，并且不斷地輸送和滋養給肝，肝才可以發揮正常的生理作用，所謂“土得木而達”“木賴土以培之”。肝與脾在病理上主要表現為肝木克脾土，肝主疏泄功能失常，可進一步導致肝脾不調、肝胃不和，臨床常見乏力、納差等，即《金匱要略》云：“見肝之病，知肝傳脾”。脾腎之間的關系為：脾主運化水谷精微，化生氣血，為后天之本；腎藏精，主命門真火，為先天之本。脾腎之間的關系即后天與先天的關系，后天與先天是相互資助及相互促進的。如《傅青主女科·妊娠》曰：“脾為后天，腎為先天，脾非先天之氣不能化，腎非后天之氣不能生”。生理狀態下，脾的運化，須得以腎陽的溫煦蒸化；腎精的充盛又依賴于脾運化水谷精微的不斷補充。若肝病及脾，導致脾胃虧虛，脾胃虧虛則進一步導致腎精不足，不能養髓充骨，故出現肝癌骨轉移。如《難經》云：“肝病傳脾，脾當傳腎”。④久病必虛，久病及腎。腎為先天之本，為陰陽之根，腎陰、腎陽為機體生命活動的根本，五臟疾病日久不愈，臟腑精氣虧損，陰陽不足，多影響于腎，出現腎陰腎陽的虧虛，導致腎臟病變。正如《景岳全書》云：“五臟之傷，窮必及腎”。原發性肝癌患者晚期患者為腫瘤晚期，病程中早已耗散人體正氣，故出現骨轉移。

2 現代醫學對原發性肝癌骨轉移的治療

原發性肝癌骨轉移時肝臟原發灶可選用外科手術、消融、TACE、放療、靶向及免疫等治療方式；肝癌出現骨轉移后嚴重影響患者生存質量，治療策略以姑息治療為主，主要目的是緩解癥狀、提高生存質量及延長生存期，目前主要手段包括：化療、放療、TACE、手術、放射性核素、內分泌治療、雙膦酸鹽類藥物及止痛藥等。胡旭[7]對15例原發性肝癌骨轉移瘤患者應用放射治療結合介入治療，結果顯示：胸骨和肋骨轉移患者通過復查可發現：病灶內有均勻低密度，無強化情況，邊界清晰，腫瘤壞死，病灶內無活性殘留；髂骨轉移瘤患者通過復查后，骨質破損狀態停止，沒有進一步擴大，瘤區軟組織腫物縮小，沒有明顯強化情況。無疼痛2例，輕度疼痛5例，中度疼痛5例，重度疼痛3例。對患者實施放射治療結合介入治療后，患者生活質量明顯提高，減少或者停止應用鎮痛藥物。應希慧等[8]對45例肝癌骨轉移患者的診治方法及療效進行回顧性分析，結果示：采用經導管動脈化療栓塞術、骨轉移灶供血動脈灌注及栓塞、雙磷酸鹽類藥物及止痛等綜合治療后，患者疼痛均不同程度緩解，1年生存率55.6%(25/45),2年生存率28.9%(13/45)，3年生存率13.3%(6/45)，中位生存期13.4個月。吳文濤等[9]對50例肝癌骨轉移患者進行連續16周唑來膦酸治療后觀察其有效率及骨轉移好轉率，結果：50例患者中有效44例，總有效率占88.0%，不良反應共發生12人次，占24.0%。結論示唑來膦酸對肝癌骨轉移引起疼痛效果明顯，使用方便，不良反應可以耐受。

3 陳新瑜防治原發性肝癌骨轉移經驗

3.1 重視扶正固本 未病先防 擅長健脾補腎陳新瑜老師認為，原發性肝癌病性為本虛標實，原發性肝癌骨轉移的發生與進展，均為機體正氣不足，故導致他臟傳變，以正氣不足為根本原因，故陳新瑜老師治療肝癌患者時特別重視扶正，強調以扶正為根本，扶正固本當貫穿疾病始終。由于正虛與邪盛在病程的每個階段強弱略有不同，故臨證亦根據患者具體情況，認真分析正邪力量的對比情況，分清主次及虛實緩急，扶正與祛邪的側重點可不盡相同，總之應以“扶正不致留邪，祛邪不致傷正”為度。又因“見肝之病，知肝傳脾”“肝病傳脾，脾當傳腎”，故針對原發性肝癌患者，尚未出現骨轉移時即予健脾及補腎，以防傳變，可降低出現骨轉移的風險，從而提高生存質量、改善生存率、延長生存期。結合肝、脾、腎的生理病理特點及上述的肝癌骨轉移的傳變特點，陳新瑜老師認為出現骨轉移的患者，多以正虛為主，當以疏肝理氣、健脾補腎為治法，補腎又當以補腎陰為主，溫腎陽為輔，臨證中常以四逆散合四君子湯合左歸丸加減為基本方加減治療原發性肝癌骨轉移，臨床取得較好的療效。處方如下：柴胡10 g，白芍15 g，枳實10 g，黨參20 g，茯苓15 g，白術15 g，黃芪30 g，熟地黃20 g，山藥10 g，山萸肉10 g。方中重用黃芪，因黃芪為益氣健脾圣藥，扶助正氣以祛邪外出；黨參補中益氣、生津養血；熟地黃滋陰補腎，填精益髓；山萸肉滋補肝陰腎陰；山藥補益脾陰；白術健脾燥濕；茯苓健脾滲濕，與白術、山藥相伍，助脾健運，健脾祛濕之功效顯著，并防熟地黃滋膩礙脾戀邪；柴胡入肝經，升發陽氣，理氣疏肝解郁，透邪外出；白芍養肝陰及柔肝，與柴胡配伍以補養肝血，條達肝氣；枳實理氣解郁，與白芍配伍調和氣血。整個處方既能疏肝理氣解郁，又能健脾補益氣、滋補腎陰，益氣不生熱，補陰不礙脾，以促進肝、脾、腎三臟生理功能恢復，防治肝癌骨轉移。陳新瑜是羅本清名醫工作室學術繼承人，繼承了羅老的學術思想，在肝癌治療中還常用黃精、龜甲、鱉甲滋補肝陰腎陰及軟堅散結，淫羊藿、補骨脂溫補腎陽，杜仲、續斷、桑寄生補肝腎、強筋骨等。

3.2 治療原發性肝癌骨轉移癌性疼痛的經驗疼痛是癌癥患者最常見和難以忍受的癥狀之一，嚴重影響癌癥患者的生活質量，晚期癌癥患者的疼痛發生率可達60%～80%，其中1/3的患者為重度疼痛，而肝癌骨轉移患者的疼痛發生率會更高，疼痛程度亦更甚。若疼痛不能得到及時、有效的控制，患者往往感到極度痛苦，還可能會引起或加重其焦慮、抑郁、乏力、失眠以及食欲減退等，顯著影響患者的整體生存質量。因此,鎮痛具有重要作用，按照2018年的《癌癥疼痛診療規范》[10]，針對肝癌骨轉移所致的疼痛，西醫主要包括放療、雙膦酸鹽類藥物及止痛藥等，通過這幾種治療方式，大部分患者的癌性疼痛可以得到一定程度的改善，但臨床中常見部分肝癌骨轉移患者沒有條件行放療或者不能耐受止痛藥的不良反應，此時可配合中醫藥治療止痛。陳新瑜老師認為，肝癌晚期已出現骨轉移的患者必然存在臟腑虛損，正所謂“不榮則痛”，故在接受西醫止痛治療的同時，仍以四君子湯合六味地黃丸為主方健脾補腎，以縮短癥狀緩解時間、減少止痛藥使用劑量及不良反應，并且有助于延長止痛時間。原發性肝癌骨轉移患者病性為本虛標實，其病因病機復雜，主要是由于各種原因導致臟腑功能失調、氣血津液運行失常，產生氣滯、瘀血、痰凝、濕濁、熱毒、寒結等病理變化，蘊結于臟腑，相互搏結，日久積漸而成的一類惡性疾病，氣滯、瘀血、痰凝、寒結等病理產物亦可導致疼痛，正所謂“不通則痛”。陳新瑜老師在臨證中重視健脾補腎的同時，亦根據患者的臨床表現作出準確的辨證，氣滯較明顯的患者，陳新瑜老師喜用四逆散行氣散結止痛，瘀血較甚的患者，陳老師擅用金鈴子散行氣活血化瘀止痛，痰濕凝結的患者予以二陳湯化痰祛濕，寒結的患者，常用當歸四逆湯溫經散寒止痛，臨證中，靈活應用，隨癥加減，多獲良效。

3.3 抗腫瘤藥物的合理選擇陳新瑜老師認為，針對腫瘤患者用藥時需重視藥物的性味歸經及藥理學特點，盡量精煉、有效，大量抗癌藥物堆積而成的大處方療效不佳，還易導致肝、腎功能的損傷，且大大加重患者的經濟負擔及浪費醫療資源。若想做到精準用藥，當以辨病辨證為核心，結合藥物的性味歸經及藥理學特點，如陳新瑜老師在原發性肝癌骨轉移患者中喜用枸杞子、女貞子、刺五加等。枸杞子性甘味平，入肝、腎經，具有滋補肝腎、明目潤肺的功效，現代藥理學研究顯示其具有抗腫瘤的作用，在多種不同腫瘤細胞系中可以抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡[11-13]。女貞子性平，味甘、苦，具有補腎養陰、養肝明目的功效，馬秀梓等[14]通過現代藥理學顯示女貞子多糖具有抗腫瘤活性，在一定范圍內，隨著多糖濃度的增加使得腫瘤細胞的抑制率增加。刺五加味辛、微苦，性溫，歸脾、腎、心經，具有益氣健脾、補腎安神的功效，現代藥理學顯示其具有抑制腫瘤新血管形成的作用，刺五加皂苷能夠抑制人肝癌細胞株HepG2的VEGF mRNA及蛋白表達，抑制VEGF介導的腫瘤血管新生，進而抑制腫瘤轉移[15]。

4 體會

原發性肝癌中位生存時間短，病死率高，出現骨轉移后預后更差，且因為癌痛所致生存質量顯著下降，中醫藥在原發性肝癌骨轉移防治中發揮了重要作用，可降低骨轉移發生的風險、緩解癥狀、提高生存質量、延長生存時間。陳新瑜老師在防治原發性肝癌骨轉移的過程中，重視扶正固本、未病先防，擅長以疏肝理氣、健脾補腎為治法，補腎又當以補腎陰為主，溫腎陽為輔，臨證中常以四逆散合四君子湯合左歸丸加減為基本方聯合抗癌中藥，并根據辨證選用行氣、活血化瘀、化痰及溫經散寒的方劑組成復方，靈活應用，隨癥加減，多獲良效，陳新瑜老師防治原發性肝癌骨轉移的經驗值得學習與參考。但也存在一些問題有待進一步研究：①目前暫無原發性肝癌骨轉移的規范、統一的辨證分型，可能導致臨證中辨證不準確而影響療效；②中醫藥防治原發性肝癌骨轉移的相關報道較少，樣本量亦比較小，故仍需進一步研究。